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高分Meta分析抗精神病药单药治疗vs

2021-5-8 来源：不详浏览次数：次

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医脉通导读

本项Meta分析所纳入的高质量研究显示，抗精神病药单药治疗与多药联用增效治疗在症状总体减分及应答率等方面并无显著差异；

除血催乳素升高外，联用治疗在副作用负担方面与单药治疗无显著差异，而某些联用方式尚有助于改善特定副作用，如血催乳素升高及体重增加。

D2受体拮抗剂联用D2受体部分激动剂可改善阴性症状，效应量为轻至中度，且在高质量研究中得以验证，但仍需进一步评估。

精神分裂症患者对抗精神病药单药治疗应答不佳的情况并不鲜见，常见应对策略包括等待、调整剂量、换用其他常规抗精神病药、使用氯氮平，以及联用另一种抗精神病药。

其中，联用抗精神病药虽应用广泛，但也饱受争议，原因包括缺乏强力的疗效证据、可能增加副作用及治疗成本、影响治疗依从性等；事实上，绝大部分指南均将抗精神病药联合治疗视为氯氮平治疗失败后的最后选择，单一用药仍是主流。然而，相比于单用抗精神病药，联用抗精神病药在疗效及安全性方面究竟有何优势和劣势，现有研究证据仍存在种种局限性，包括未区分增效治疗与同时启用多种抗精神病药治疗、未区分高/低质量研究及样本量相对较小等。

在这一背景下，美国纽约HofstraNorthwell医学院BrittaGalling等开展了一项系统综述及meta分析，试图进一步探讨这一临床课题。基于既往研究结果，研究者首先提出假设：就高质量研究而言，增效联用抗精神病药在疗效（症状减分及应答/缓解率等）上并不显著优于单药治疗，而副作用风险显著高于单用（除在D2受体拮抗剂的基础上联用D2受体部分激动剂之外）。

本项研究发表于2月WorldPsychiatry（影响因子20.）。

研究者系统检索了Medline、PsycINFO及中国知网、万方、中国生物医学数据库的相关文章（医院郑伟参与了本项研究）；这些文章采用随机对照设计，样本量≥20，受试者均为精神分裂症/分裂情感性障碍成年患者，比较了在当前抗精神病药的基础上联用另一种抗精神病药及联用安慰剂增效或维持单药治疗的疗效和/或安全性。治疗起始时即联用两种或以上抗精神病药的研究被排除在外。

研究联合主要转归为基于PANSS及BPRS的总体症状减分，以及研究所定义的治疗应答；次要转归包括治疗中止、特定症状维度（阳性症状、阴性症状、抑郁等）减分、病情总体严重度减分、功能改善及不良反应频率/严重度。

研究者针对「高质量」研究开展了亚组分析；其中，「高质量」定义为采用意向分析（ITT）/末次观测值结转法（LOCF）设计的双盲研究，与之相对的则是开放标签研究及采用观察病例（OC）数据的「低质量」研究。具体统计学方法详见原文。

主要结果

本次分析共纳入了31项研究。22项研究（N=1,）探讨了疗效主要转归，其中包括13项双盲和/或高质量研究。

主要转归

增效治疗组与单药组在症状减分及应答率方面的比较

（GallingB,etal.，点击查看大图）

▲从整个样本上看，抗精神病药联用增效治疗在症状总体减分方面显著优于单药治疗（16项研究，N=，p=0.）。然而，这一结果仅在开放标签（p0.）及低质量（p0.）研究中成立；在双盲（10项研究，N=，p=0.）及高质量（9项研究，N=，p=0.）研究中，联用增效治疗与单用并无显著差异（如上图）。

▲治疗应答率方面，抗精神病药联用增效治疗与单药治疗无显著差异；而在高质量研究中，这种「无显著性」尤为突出（p=0.，上图红框处）。

▲针对氯氮平及非氯氮平联用增效治疗的研究结果与之类似。

次要转归

▲全因/特定原因停药、临床总体印象、具体症状维度（包括抑郁）等方面，抗精神病药单药及联用增效治疗无显著差异。

▲联用D2受体拮抗剂时，患者失眠更少（p=0.），而血催乳素升高更为显著（p=0.）；联用阿立哌唑时，患者血催乳素水平较低（p0.），体重较轻（p=0.）。

▲值得注意的是，联用增效治疗针对阴性症状的疗效更佳，但仅限于联用阿立哌唑（8项研究，N=，SMD=-0.41，95%CI:-0.79~-0.03，p=0.）。

讨论

本项meta分析首次针对抗精神病药联用增效治疗（而非多种抗精神病药同时启用）及单药治疗的随机对照研究进行了比较，研究结果与此前未区分增效治疗及同时启用治疗研究的meta分析结果并不一致。另外，开放标签及使用OC数据的低质量研究对联用疗效优于单用的感性认知有所「贡献」，而高质量研究证据则并未体现出这一趋势。

针对8项研究的分析显示，D2受体拮抗剂与D2受体部分激动剂联用可在一定程度上改善阴性症状，效应值为轻到中度，且在高质量研究中得以验证。鉴于阴性症状的治疗长期以来一直较为困难，上述结果可能具有重要价值。除阿立哌唑外，依匹哌唑及卡利拉嗪近期已获FDA批准用于治疗精神分裂症；研究结果能否推广至后两种药物，值得期待。

副作用方面，与主流观点不同，本项研究显示抗精神病药多药联合的副作用负担似乎被高估：除D2受体拮抗剂带来的血催乳素升高外，其他副作用在两组中并无显著差异，而联用D2受体部分激动剂还可降低催乳素水平及改善体重增加。

总而言之，来自本项研究的数据显示，支持抗精神病药增效治疗的高质量研究证据仍有限，包括对氯氮平治疗应答不佳的患者。联用D2受体部分激动剂改善阴性症状的效果仍须评估，而联用此类药物与直接换用此类药物的效果则有待进一步比较。此外，需要回答的问题仍有很多，如：

▲抗精神病药联合治疗vs.抗精神病药高剂量单药治疗或社会心理干预增效治疗，谁更优？

▲非氯氮平联合治疗vs.换用氯氮平或改善依从性（如使用长效针剂），谁更优？

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