探索阿尔茨海默病三期临床失败药物的原因
2019-10-28 来源：不详 浏览次数：次1
引言
近年来，阿尔茨海默病药物得到广泛开发，并且主要集中在β淀粉样蛋白的开发中。在到年之间推出种治疗阿尔兹海默症的药物[1]，仅有三种药物和一种联合治疗方案获得FDA的上市批准，在这种药物中没有一种能够治愈阿尔兹海默症，甚至也做不到连延缓疾病进程的目的。本文阐述阿尔茨海默病的三期临床失败药物，与大家分享和交流。
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目前三期临床终止药物
总结目前三期失败药物的特征，分析药物失败的具体原因，通过总结前人的教训给予我们更深刻的启示。PS：更多相关药物具体信息可以到药渡网查询。
Suritozole
开发公司：赛诺菲
作用机制：GABAA受体反向激动剂
总结说明：曾处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默病，但该研究已被终止。用于治疗重度抑郁症的研究曾处于临床二期，但该研究也已被终止。
失败原因：涉及到这个药物的报道截止到年，后续无相关文献报道。
Phenserinetartrate
开发公司：该化合物最初由TorreyPines(年被Axonyx收购)，于年授予QRPharma全球独家开发权
作用机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂
总结说明：曾处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默症(AD)，但该研究已被终止。
失败原因：年报道称，最近在欧洲的3期试验表明，本品的任何临床相关活性可能受其作用持续时间的限制[2]。
分析说明：Phenserine可能是适合的经皮给药的候选药物；实现足够量级的透皮通量，以支持认知功能在认知损伤的动物模型中产生的功效。此外，透皮途径避免了对即时肝毒性和首过代谢的其它有害后果。在透皮(贴片)装置中从软膏载体中缓慢释放活性剂也可证明有利于维持Phenserine的作用持续时间，这已被认为是临床功效的限制因素。可以配制Phenserine经皮给药以提供临床益处，可有助于减少AD的胆碱能缺乏等[2]。
ZanapezilFumarate
开发公司：武田
作用机制：乙酰胆碱酯酶抑制剂
总结说明：曾经处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默症，但该项研究于年终止。
失败原因：年5月，由于在试验中缺乏剂量依赖效应，公司停止了该化合物的开发。
分析说明：由于缺乏剂量依赖性，导致其无法开发成药物。
Xanomeline
开发公司：最初由诺和诺德研发，后授权给礼来公司
作用机制：M1和M4型毒蕈碱型乙酰胆碱受体激动剂
总结说明：曾处于临床三期，用于治疗阿尔茨海默病，但该研究已被终止。
失败原因：结合最初研究表明毒蕈碱激动剂Xanomeline是亚型选择性毒蕈碱M1受体激动剂，并且是阿尔茨海默病的潜在的新治疗手段。然而，后来的体外和体内功能研究表明这种化合物可能更好地描述为亚型选择性M1/M4毒蕈碱受体激动剂[3]。
分析说明：Xanomeline的这种亚型在动物中存在典型的胆碱模拟物副作用，特别是胃肠道副作用。在健康志愿者和阿尔茨海默病患者中，已经报道了这些副作用的，并且在患者群体中，导致≥50％的停药率。显然，临床前研究尚不能预测这种不利特征，这表明或者是不如临床前研究预测的亚型选择性，或者对于毒蕈碱受体在人和动物之间存在差异。然而，在阿尔茨海默病患者剂量依赖性地改善行为障碍和社会行为方面，包括减少幻觉，激动，妄想，声音爆发和可疑。对认知的影响不如所测试的最高剂量时那么强烈。在阿尔茨海默病患者中的这些效应已经推动了毒蕈碱激动剂具有潜在的抗精神病效应的建议[3]。
