哪些口服抗精神病药在长期治疗中表现更好

医脉通导读

鉴于抗精神病药在精神分裂症长期治疗中的收益及风险可能与急性期治疗不同，加之精神分裂症的维持治疗意义重大，比较不同抗精神病药在长期治疗中的表现非常重要。

本项meta分析是首项全面评估口服第二代抗精神病药（SGA）用于精神分裂症长期治疗的相对有效性、疗效及耐受性的meta分析，共纳入了59项研究、45,名受试者。总体而言，没有一种口服SGA能够在多个维度全面胜出。

全因停药率方面，氯氮平、奥氮平及利培酮表现相对较好，而喹硫平表现相对较差。症状改善方面，氯氮平及奥氮平表现较好，喹硫平及齐拉西酮表现相对较差。治疗不耐受相关停药方面，利培酮表现较好，氯氮平表现较差。

针对具体的不良事件，奥氮平的体重增加问题较氯氮平之外的所有SGA更严重，而齐拉西酮则是所有SGA中最轻的。氨磺必利及利培酮升高催乳素的效应较其他SGA更严重。氯氮平及喹硫平的镇静和/或嗜睡副作用更常见。

随着复发次数的增加，精神分裂症患者的病情及社会功能受损愈发严重，这也强调了维持治疗的重要性。针对初发及慢性精神分裂症患者，抗精神病药均可有效预防复发，用药患者的复发风险仅为不用药的患者的1/6-1/2。

既往meta分析显示，在预防精神分裂症复发、全因停药率及其他复发相关转归指标方面，第二代抗精神病药（SGA）的表现优于第一代抗精神病药（FGA）。然而，针对各种口服SGA的长期有效性、疗效及安全性，目前尚无全面的meta分析加以比较。鉴于抗精神病药在长期治疗中的收益及风险可能与急性期不同，这一课题尤其具有临床意义。

研究简介

日前，日本庆应义塾大学TaishiroKishimoto及其合作者开展了该领域内首项全面详尽的系统综述及meta分析，纳入了头对头比较至少两种口服SGA用于精神分裂症及相关障碍长期治疗的随机对照研究，旨在评估这些药物的相对有效性、疗效及安全性。本项研究于5月6日发表于目前精神医学领域影响因子最高的期刊《世界精神病学》（WorldPsychiatry，影响因子30.）。

本项meta分析遵循PRISMA声明开展。研究者系统检索了MEDLINE/PubMed、theCochranelibrary,ISIWebofScience、PsycINFO,CINAHL及美国国立卫生研究院（NIH）临床研究注册处的相关研究，配合手动检索引文，末次检索于年10月29日完成。分析所纳入的研究对至少两种口服SGA治疗成年精神分裂症或分裂情感性障碍患者的停药率进行了比较，在急性期或维持期采用随机对照设计，研究时长≥6个月，无语言限制。

非精神分裂症/分裂情感性障碍患者比例＞20%的研究被排除在外；鉴于抗精神病药长效针剂可改善治疗依从性，对长期转归具有显著影响，本项分析未纳入针对该剂型的研究。

本项研究的主要转归指标为研究终点时的全因停药率。次要转归指标包括：精神病理学评分变化（基于PANSS、BPRS、CGI-S等），混合模型或LOCF法的优先级高于观察性分析；与治疗无效相关的停药；与治疗不耐受相关的停药；复发；入院；治愈；功能评分；生活质量；不良事件，包括体重增加、催乳素水平升高、神经运动副作用、镇静/嗜睡。研究者使用随机效应模型计算了各种口服SGA之间的汇总风险比（RR）及标准化均数差（SMD）。

主要发现

研究者从8,篇题录中最终筛选出63项研究报告，涉及59项随机对照研究、45,名受试者。

这些研究的中位样本量为（12-18,），平均年龄37.6±7.0岁，男性比例62.1±13.3%，平均研究时长47.4±32.1周（24-周）。46项研究纳入了多次发作患者，8项研究仅纳入了首发患者，4项研究仅纳入了难治性患者。34项研究采用双盲设计，20项为开放标签设计，5项研究对评分者实施了盲法设置。40项研究由药企赞助，18项研究使用公共资金，1项研究资金来源不明。

针对各种SGA的研究数量如下：奥氮平43项，利培酮27项，喹硫平15项，齐拉西酮及阿立哌唑各12项，氯氮平8项，氨磺必利及阿塞那平各4项，鲁拉西酮及帕利哌酮各2项，布南色林、卡利拉嗪及舍吲哚各1项。

主要转归指标：全因停药率

图1森林图：全因停药率

（Kishimoto,T.etal.）

总体而言，氯氮平、奥氮平及利培酮显著优于其他若干SGA（p0.05），而喹硫平显著劣于其他若干SGA。

例如，数量不等的研究显示，氯氮平的全因停药率显著低于喹硫平及利培酮；奥氮平显著低于帕利哌酮、喹硫平、利培酮及齐拉西酮；利培酮显著低于舍吲哚及齐拉西酮；氨磺必利显著低于喹硫平；阿立哌唑显著高于奥氮平；鲁拉西酮显著高于利培酮；喹硫平显著高于齐拉西酮。

次要转归指标

▲精神病理学评分变化

基于32项研究的23组比较共得到了9个阳性结果：阿立哌唑显著优于喹硫平及齐拉西酮；氯氮平显著优于喹硫平及利培酮；鲁拉西酮显著优于喹硫平；奥氮平显著优于帕利哌酮及利培酮；帕利哌酮显著优于阿立哌唑及齐拉西酮。

▲与治疗不耐受相关的停药

基于50项研究的26组比较共得到了5个阳性结果：喹硫平显著优于氨磺必利；利培酮显著优于氯氮平、喹硫平及舍吲哚；齐拉西酮显著优于氯氮平。

▲与治疗无效相关的停药

基于47项研究的20组比较共得到了6个阳性结果：阿立哌唑显著优于喹硫平；氯氮平显著优于利培酮；鲁拉西酮显著优于喹硫平；奥氮平显著优于阿立哌唑、喹硫平及齐拉西酮。

▲复发、住院、治愈、功能、生活质量

针对复发的11组比较中，奥氮平显著优于利培酮。针对住院的13组比较中，氯氮平显著优于奥氮平，鲁拉西酮及利培酮显著优于喹硫平。针对治愈的6组比较中，鲁拉西酮显著优于喹硫平，喹硫平显著优于利培酮；针对功能水平的12组比较中，阿立哌唑显著优于喹硫平，卡利拉嗪显著优于利培酮，氯氮平显著优于奥氮平。针对生活质量的11组比较未得到阳性结果。

▲不良事件

体重增加：基于46项研究的25组比较中，氨磺必利、阿立哌唑、喹硫平、利培酮、帕利哌酮及齐拉西酮均显著优于奥氮平；氨磺必利、卡利拉嗪、鲁拉西酮及齐拉西酮显著优于利培酮；帕利哌酮显著优于阿立哌唑；齐拉西酮显著优于帕利哌酮及喹硫平。

催乳素水平升高：基于21项研究的16组比较中，氯氮平、鲁拉西酮、奥氮平、喹硫平及齐拉西酮均显著优于利培酮；阿立哌唑及喹硫平显著优于奥氮平；奥氮平、喹硫平及齐拉西酮显著优于氨磺必利。

帕金森征：基于28项研究的20组比较中，奥氮平显著优于利培酮。

静坐不能：基于9项研究的11组比较未得到阳性结果。

镇静和/或嗜睡：基于27项研究的17组比较中，奥氮平及帕利哌酮显著优于氯氮平；利培酮显著优于喹硫平。

针对主要转归的亚组分析及发表偏倚从略。

讨论

本项meta分析是首项全面评估口服SGA用于精神分裂症长期治疗的相对有效性、疗效及耐受性的meta分析，共纳入了59项研究、45,名受试者。总体而言，没有一种口服SGA能够在多个维度全面胜出。

全因停药率方面，氯氮平、奥氮平及利培酮表现相对较好，而喹硫平表现相对较差。精神病理学得分改变方面，氯氮平及奥氮平表现较好，喹硫平及齐拉西酮表现相对较差。针对功能、生活质量及治愈的数据较为缺乏。因治疗不耐受相关的停药方面，利培酮表现较好，氯氮平表现较差；然而在现代研究中，因不良事件停药往往也包括因无效而停药，因此这一转归并不能完全反映耐受性情况。

针对具体不良事件，SGAs之间的相对优劣则更加清晰。例如，奥氮平的体重增加问题较氯氮平之外的所有SGA更严重，而齐拉西酮则是所有SGA中最轻的；氨磺必利及利培酮升高催乳素的效应较其他SGA严重；氯氮平及喹硫平的镇静和/或嗜睡副作用更常见。

本项研究聚焦于头对头比较的随机对照研究。此类研究的缺乏可能会使得人们将兴趣转移至网络meta分析；尽管后者能够排出名次，但也容易暴露于偏倚风险。

临床选药时，我们首先必须考虑到全因停药率效应量的幅度。鉴于效应量达中到大，我们有理由认为不同药物之间的差异具有临床意义，尤其是在重要的维持治疗期。全因停药率与精神病理学评分变化的结果基本匹配：氯氮平及奥氮平显著优于其他一些SGA，而喹硫平似乎表现较差。然而，氯氮平和奥氮平又是某些副作用的高危药物。因此，仍是老生常谈——应基于每位患者的具体处境权衡选药。

具体到氯氮平和奥氮平，本项研究中，两者在精神分裂症长期治疗中的表现大致相当；即便是针对难治性患者，效应量同样相仿。既往针对短期研究的网络meta分析显示，针对难治性患者，氯氮平的疗效并不显著优于奥氮平、利培酮及齐拉西酮，而上述结果可能与氯氮平剂量不足或样本中混入非难治性患者有关。因此，未来仍需开展高质量的长期或短期头对头研究，以探讨氯氮平的治疗地位。

本项研究并未纳入长效针剂。事实上，长效针剂已在其他meta分析中得到了广泛的研究，纳入长效针剂可能进一步增加本次分析的异质性，导致分析及结果解读难度的升高。

结论

本项meta分析提示，精神分裂症的长期治疗中，口服SGA在有效性、疗效及耐受性方面存在一定的差异。氯氮平、奥氮平及利培酮在全因停药率方面的表现优于其他一些SGA，而喹硫平表现似乎较差。精神病理学评分即病情变化方面，氯氮平及奥氮平表现相对较好，而喹硫平及齐拉西酮的疗效似乎相对较差。因不良事件停药方面，仅发现利培酮表现较好，而氯氮平劣于其他若干SGA。

鉴于头对头比较研究数量有限，一些SGA的相对有效性并不明确，结果应谨慎解读。因此，人们尚需建立更大的数据库，以进一步指导精神分裂症的长期治疗，而找到具体抗精神病药治疗获益的预测因素将有助于增强临床中的个体化治疗能力。

文献索引：Kishimoto,T.,Hagi,K.,Nitta,M.,Kane,J.M.andCorrell,C.U.(),Long‐termeffectivenessoforalsecond‐generationantipsychoticsinpatientswithschizophreniaandrelateddisorders:asystematicreviewandmeta‐analysisofdirecthead‐to‐head