老年性谵妄血清学标志物的研究进展

作者：刘金洁刘思伯

谵妄是多种原因引起的急性波动性脑功能障碍，主要表现为认知障碍、睡眠觉醒周期紊乱、情绪改变及精神运动异常[1]。根据患者的警觉性和精神运动性特点，谵妄被分为低活动型、高活动型和混合型三种[2]。老年性谵妄是指在老年人群中由各种疾病引起的脑器质性综合征，多以手术、感染、脑血管病、代谢紊乱、呼吸机应用及重症监护病房(ICU)环境等为诱因[3,4]。谵妄发生后患者的死亡率、住院时间及费用明显上升，影响患者远期认知功能及生活质量[4,5]。而目前在谵妄的预防和治疗上并无有效且安全的干预措施，主要原因是谵妄的发病机制并不明确。当前研究表明，谵妄发生发展过程中一些血清学物质发生改变，可能成为预测谵妄的因素及治疗靶点。本文主要总结文献，针对谵妄发生发展过程中可能有变化的血清学标志物进行探讨，为将来探索谵妄发生机制及诊治方案提供线索。

一、炎性因子

炎症反应是老年性谵妄的常见诱因[4,6]，尤其对萎缩和退行性变的大脑组织影响更甚。外周系统炎性反应能够通过刺激迷走神经或透过血脑屏障激活脑内胶质细胞，后者释放炎性因子并介导中枢神经系统炎性反应。然而，该观点仅在变性病痴呆、癫痫患者脑病理标本及大鼠谵妄模型中有证据支持[7]。

研究表明谵妄发生前后血清炎性因子发生改变[6,7,8,9,10,11,12,13]。ICU患者谵妄发病前血浆中可溶性肿瘤坏死因子受体1和2、脂联素和白细胞介素1β(IL-1β)水平明显高于未发生谵妄者，2组间血浆IL-6、肿瘤坏死因子α(TNF-α)和IL-10未见明显差异[8]。危重症患者谵妄发病后血浆促炎因子TNF-α、IL-6、IL-8、巨噬细胞游走抑制因子、抗炎因子IL-1ra、IL-10，蛋白趋化因子1和降钙素原水平均较未发生谵妄者升高[9]。尽管部分相关研究得出阴性结果[12,13]，但研究者提出并非所有炎性因子均参与谵妄的发生发展，不同病因引起的谵妄其血清炎性因子的改变可能有所不同[9,11]。这些结果提示血清炎性因子的改变与谵妄发生具有相关性，外周炎性因子可能通过不同通路传递到中枢神经系统参与谵妄的发生发展。如能在谵妄发生前、复发前或出现前驱症状时，及早发现机体内潜在的炎症反应并进行有效的抗炎治疗或清除体内炎症介质，可能会减少谵妄的发病率、持续时间和抗精神病类药物的应用。

目前已有研究针对炎症机制进行了相关治疗的探索。近期一项临床研究对长期受精神症状影响的社区老年患者进行了回顾，发现暴露于抗炎药物概率高的患者发生谵妄症状相对较少[14]。此外，有研究提出术前应用高渗生理盐水有可能通过抑制单核细胞释放炎性因子减少术后谵妄的发生[15]。他汀类药物[16]、右美托咪啶[17]也被提出能够通过减轻炎性反应预防老年性谵妄的发生、缩短谵妄持续时间，但有待进一步探讨。除此之外，在重症患者中能够减缓全身炎症反应的亚低温治疗是否能够预防和控制谵妄尚无相关研究。

二、神经递质

神经递质在意识、注意力、感知觉等调节中起到重要作用。胆碱能信号可保护纹状体、海马和皮质神经元，抵抗兴奋性氨基酸和神经毒性产物。当前尚无证据提出抗胆碱能、抗精神病药物在预防谵妄方面有益[18]，而抗胆碱能药物的应用对谵妄的诱发作用已得到广泛认识，关于血清抗胆碱活性及乙酰胆碱水平与谵妄相关性研究也陆续展开。一项系统性评价纳入了33项关于抗胆碱能活性与认知障碍的研究，其中10项研究提出血清抗胆碱能活性的升高与谵妄发生相关[19]。另有研究提出较高的血清乙酰胆碱酯酶活性可能与低活动型谵妄相关[20]。术后疼痛、肾功能异常、全身炎症反应及高剂量儿茶酚胺治疗均会影响患者体内乙酰胆碱水平，抗胆碱能药物可能通过影响血浆胆碱酯酶活性诱发谵妄，在此类患者中检测血清乙酰胆碱水平或抗胆碱能活性，可能成为评估发生谵妄风险的手段。

5-羟色胺(5-HT)又名血清素，主要参与痛觉、睡眠和体温等功能的调节，还与思想、知觉、觉醒水平、学习和记忆有关。两种或两种以上的促血清素药物即可引起五羟色胺三联征：精神状态改变、植物神经亢进、神经肌肉异常。研究表明谵妄患者血清中色氨酸(5-HT前体)水平较无谵妄患者降低，且过高或过低的色氨酸水平均可能与谵妄相关[21]。但遗憾的是Robinson等[22]研究提出术后补充色氨酸未能改善老年患者发生谵妄的风险及程度。动物研究表明5-HT(1A)受体拮抗剂能够改善谵妄大鼠的行为异常[23]。一项荟萃分析纳入了项临床研究，虽未能发现5-HT3受体拮抗剂对谵妄具有预防作用，但在手术患者中的应用是安全的，并未增加谵妄的发生率[24]。

γ氨基丁酸(GABA)是谷氨酰胺合成的一种非蛋白质氨基酸，是中枢神经系统重要的抑制性神经递质。苯二氮类药物摄入能够改变患者体内的GABA活性，并增加谵妄发生的风险[25]。但谵妄发生前后血浆GABA水平是否改变尚无相关研究。

多巴胺是一种兴奋性神经递质，主要与情欲和感觉相关。帕金森病患者骤停或减少应用多巴胺受体激动剂，可引起精神症状。多巴胺转运体数量改变也可引起兴奋性谵妄和狂躁症状。冠脉搭桥患者静脉应用多巴胺能够增加术后谵妄的风险，并与剂量相关[26]。动物研究表明机械通气能够通过激活2型多巴胺受体诱导海马细胞凋亡，进而导致神经精神症状[27]。一项临床研究进一步提出多巴胺2受体拮抗剂能够缩短术后转入ICU应用呼吸机通气患者的谵妄发生周期并减轻谵妄的严重程度[28]。但目前尚无研究表明谵妄发生与血清多巴胺或其相关代谢产物水平具有相关性。

神经递质在谵妄的发生发展中起到重要作用，血清神经递质水平及活性的改变可能成为预测和治疗谵妄的靶点。此外，药物相关性谵妄需引起临床医生的注意。研究表明大多数老年患者正在服用大量药物(药物种类中位数为7)，73%的患者将暴露于至少一种具有抗胆碱能作用的药物[29]。且5-HT再摄取抑制剂、多巴胺受体激动剂及抗组胺药物均可能诱发谵妄。对于潜在谵妄高风险及存在认知障碍者，应严格筛选所应用的药物。定期检测血清神经递质水平及活性可能成为评价药物潜在谵妄风险的血清学指标。

三、脑损伤相关蛋白

神经元特异性烯醇化酶(NSE)存在于神经组织和神经内分泌组织中，在脑组织细胞的活性最高，外周神经和神经分泌组织的活性水平居中，最低值见于非神经组织、血清和脊髓液。有研究表明，入院时血浆NSE升高与败血症危重患者及ICU患者发生谵妄相关[30]。

Sβ蛋白是星形胶质细胞和施旺细胞产生的一种钙结合蛋白，中枢神经系统受损时脑脊液和血浆Sβ蛋白产生增多。有研究提出，髋部骨折术后发生谵妄的患者术中采集脑脊液Sβ水平升高[31]。另有研究表明血浆Sβ水平与谵妄持续时间相关[32]。

脑源性神经营养因子是一种具有神经营养作用的蛋白质，该因子及其受体在神经系统广泛表达，在海马和皮质中含量最高。有研究表明谵妄患者入院时血清脑源性神经营养因子较入院未发生谵妄患者水平升高[33]，而术后谵妄患者血清脑源性神经营养因子下降[33]。

当前关于谵妄患者血清脑损伤相关蛋白的研究较少。有研究者认为脑损伤相关蛋白能够作为预测谵妄预后和评价治疗谵妄效果的指标[32,34,35]。但脑损伤相关蛋白在其他原因引起的神经系统损伤，尤其是中枢神经系统损伤中均可能发生改变[36]。而血清脑损伤相关蛋白的水平改变是否与谵妄发生具有特异相关性尚需证实，但不能否认其可能成为评价中枢神经系统损伤程度及治疗效果的指标。

四、激素

有研究者提出肾上腺轴反应性增高、皮质醇及糖皮质激素的过度分泌会造成情绪及记忆紊乱等认知和精神障碍[37]。在接受全身皮质类固醇治疗的患者中，精神症状是常见的不良反应。皮质醇能够通过抑制葡萄糖的摄取和利用、加剧能量ATP的耗竭、并在几天内积累神经毒性物质。过度释放或长期暴露于高皮质醇水平对大脑可能有害，尤其是海马和额叶皮质。有研究表明败血症和败血症休克谵妄患者较非谵妄组患者血浆皮质醇明显升高[38]。术后发生谵妄的患者在术中应用呼吸机期间血浆儿茶酚胺水平未见明显异常，术后去甲肾上腺素水平却明显升高，提示谵妄发生可能与手术应激或疼痛相关[39]。但肾上腺素轴反应性增高并非单纯与谵妄的发生具有相关性，手术应激、疼痛刺激及睡眠紊乱造成焦虑症状均可诱发肾上腺素轴的高反应。出现谵妄症状的患者皮质醇水平升高尚不能明确是否是严重炎症和疾病严重程度的唯一指标，或是脑功能障碍所致。高糖皮质激素血症是术后精神错乱的原因还是结果尚不清楚。该机制可能参与或促进谵妄的发生发展，但是否与谵妄具有特异相关性仍需进一步探讨。

五、结论

谵妄发生前后血清炎性因子、神经递质、脑损伤相关蛋白、神经内分泌系统的改变可能与谵妄的发生、严重程度及预后相关，并可能成为老年性谵妄预防和治疗的靶点。血清学指标的检测有有待成为预测谵妄风险、药物潜在不良反应及谵妄治疗效果的指标。而当前可能诱发谵妄的高风险药物的应用需引起临床医生的警惕。

选自中华医学杂志,,98(47)

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