柳叶刀子刊综述精神分裂症阴性症状的治疗

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超过50%的精神分裂症患者存在阴性症状，包括情感平淡、言语贫乏、社交缺乏等。这些症状带来了更差的功能转归，对患者本人、患者家人及整个医疗系统造成了沉重的负担。

一项3月27日在线发表于《柳叶刀·精神病学》（LancetPsychiatry，影响因子11.）的综述中，研究者回顾了精神分裂症阴性症状概念的演变，近年来的重要研究发现，以及悬而未决的问题。以下为阴性症状的管理部分，包括社会心理干预及药物治疗：

定义

基于NIMH–MATRICS共识声明，精神分裂症阴性症状包括：

▲情感平淡：情绪的表达及对事件的反应减少，体现在表情、语言及表达性的姿态上，经由自发流露或外界引出而观察到。

▲言语贫乏：言语量及自发性陈述减少，如回答一个问题时自发给出的信息量很少。

▲社交缺乏：由于缺乏形成与维持人际关系的动机或兴趣，社交互动及行动减少。

▲快感缺失：对一系列活动或事件缺乏愉悦的体验，包括在活动或事件过程中的快感缺失（消费性快感缺失），以及对未来参与活动或事件的快感缺失（期待性快感缺失）。

▲意志缺乏：由于缺乏动机，目标导向活动的启动及维持下降。

社会心理干预

首先，解读评估精神分裂症阴性症状的研究时，原发性阴性症状与继发性阴性症状的区分具有重要意义，因为这代表了阴性症状的特质（trait，持续存在）与状态（state，一过性）两个层面。

目前，针对持续存在的原发性阴性症状，尚无一种治疗手段显示出确切的疗效。因此，相比于精神病性症状等其他维度的症状，阴性症状可治疗的余地相对较小。

针对精神分裂症患者的阴性症状，主要的社会心理治疗手段包括个体心理治疗、心理教育及家庭干预。目前，研究最多的是社交技能训练（SST）。一项综述及一项meta分析显示，SST的疗效优于其他干预手段。然而，这两项研究均指出，所纳入的研究存在重要的方法学问题，如样本量小、阴性症状的评估欠标准化、随访期短等。

家庭干预单独使用，或与其他治疗手段（心理教育、沟通训练、行为问题解决、危机管理等）联用，在阴性症状的治疗中初步显示出了潜力。然而，家庭干预的类型五花八门，增加了解读这些研究的难度。

精神分裂症领域内，认知行为治疗（CBT）最早用于治疗阳性症状。尽管很少有研究以阴性症状的改善作为主要转归指标，但已有两项将阴性症状作为次要转归的meta分析显示，CBT对阴性症状具有显著的疗效。Grant及其同事开展的一项研究中，针对意志缺乏-情感平淡的精神分裂症患者，基于目标导向构架及个体化治疗方案的认知治疗较基于标准治疗者更有效（d=0.66）。这种认知治疗的核心目标在于从底层削弱患者的虚无信念，同时增加其参与建设性活动的动机。

近年来的一些治疗手段常采用「治疗套餐」的形式，融合了多种不同的干预手段，如环境支持、CBT及SST。

横向比较时，SST针对阴性症状的疗效似乎优于其他干预手段；然而在得到确切结论前，人们无疑仍需开展更多的以阴性症状为主要转归的对照研究。针对阴性症状评估的推荐意见不仅可以用于药物治疗研究，也应推广至社会心理干预研究。

药物治疗

多巴胺拮抗剂及多巴胺激动剂

目前，只有一种机制为所有治疗精神病的药物所共有，即多巴胺拮抗。针对急性精神病性症状的临床研究中，无论是传统的还是新近涌现出的多巴胺拮抗剂，相比于安慰剂均可显著改善阴性症状。看上去，所有多巴胺拮抗剂针对阳性及阴性症状的疗效似乎相当。

然而，一项meta分析显示，相对较新的多巴胺拮抗剂可显著改善阴性症状（d=0.54），而老药则无此效果。本文作者认为，这一现象可能与新药针对继发性阴性症状的疗效有关：相比于多巴胺D2受体，这些药物拥有更高的5-HT2受体亲和力，有助于减轻与D2受体阻断相关的不良反应。在大鼠精神病模型及健康对照中，阻断D2受体可导致阴性症状。

虽然最初人们认为，氯氮平不仅可以治疗难治性阳性症状，也可有效改善阴性症状，但现在看来，该药似乎无助于治疗原发性阴性症状。

回顾既往针对不同多巴胺拮抗剂的研究（大部分研究的受试者为急性期患者），氨磺必利和齐拉西酮似乎拥有最大的治疗效应量。然而，这些研究也不能排除改善来自继发性阴性症状的可能性。一项为期26周的随机对照研究纳入了以阴性症状为主的精神分裂症患者，结果显示卡利拉嗪改善阴性症状的疗效显著优于利培酮。鉴于利培酮组受试者的阴性症状同样有所改善，且研究未设置对照组，未来仍需进一步开展研究，确认卡利拉嗪针对阴性症状的疗效。

与之形成对比的是，一些研究显示多巴胺激动剂，包括哌甲酯、苯丙胺、二甲磺酸赖右苯丙胺、司来吉兰、莫达非尼及阿莫达非尼，可以在不恶化阳性症状的情况下改善精神分裂症患者的阴性症状。然而，上述所有药物的阳性结果均缺乏独立的确认，或有至少一项报告阴性结果的研究证据。

5-HT能及NE能药物

一项meta分析共纳入了来自22篇文章的23项研究，共名受试者，旨在评估各种5-HT能和/或NE能药物，包括SSRIs、米氮平、瑞波西汀、米安色林、曲唑酮、利坦色林等针对阴性症状的疗效。研究者发现，在多巴胺拮抗剂的基础上联用这些药物的疗效优于安慰剂（d=0.33）。

然而，这些研究中有很多存在一个重大的问题，即未将共病抑郁作为排除标准。这样一来，继发性阴性症状的改善则无法被排除。一些随机对照研究所纳入的均为持续存在原发性阴性症状的患者，共病抑郁的患者被排除在外；此时，包括氟西汀在内的一些药物则与安慰剂无显著差异。

谷氨酸能药物

近年来，若干涉及谷氨酸能神经传递的突触前及突触后机制成为精神分裂症阴性症状治疗的潜在靶点。一项纳入了18项随机安慰剂对照研究、共名受试者的meta分析中，Tuominen及其同事发现，谷氨酸能药物可使患者的PANSS阴性症状子量表评分平均下降4分之多。年的一项荟萃分析报告称，D-丝氨酸、N-乙酰半胱氨酸（NAC）及肌氨酸在与氯氮平之外的多巴胺拮抗剂联用时，可有效改善阴性症状。

N-甲基-D-天门冬氨酸（NMDA）受体的活性受多种方式的调节，受体上的甘氨酸位点是其中之一。多项小规模随机对照研究显示，在氯氮平之外的其他抗精神病药的基础上联用作用于甘氨酸位点的药物有助于改善阴性症状。甘氨酸、肌氨酸、NAC、D-丝氨酸、D-环丝氨酸均有阳性结果报告；遗憾的是，针对甘氨酸及D-丝氨酸的两项规模最大的安慰剂对照研究均得到了阴性结果。

此外，针对NMDA受体正性调节剂（如神经激素孕烯醇酮、7-酮基去氢表雄酮）的研究结果存在冲突。最新的一些由药企赞助的研究探讨了代谢型谷氨酸2/3（mGlu2/3）受体激动剂及甘氨酸受体抑制剂针对阴性症状的疗效，也未得到症状改善的证据。

其他药物

研究者还探讨了其他一些药物与多巴胺拮抗剂联用时针对阴性症状的疗效，所涉及的作用机制各不相同，且很多研究将阴性症状作为次要转归指标。以下药物至少拥有一项阳性结果的研究证据：

▲单胺氧化酶B抑制剂：司来吉兰，雷沙吉兰；

▲α7尼古丁受体（部分）激动剂：bradanicline，encenicline，以及α7尼古丁受体正性变构调节剂；

▲经鼻给予催产素；

▲米诺环素：一种四环素类抗生素，具有潜在的神经保护特性，可对抗谷氨酸能神经毒性；

▲雌激素及选择性雌激素受体调节剂；

▲5-HT受体拮抗剂：昂丹司琼，格拉司琼，托烷司琼（同时也是α7尼古丁受体激动剂）。

展望

过去的十年间，多项以精神分裂症阴性症状为主要转归的临床研究不断涌现。然而，很多研究并未恰当地评估原发及持续存在的阴性症状，且样本量较小。下一步，研究者或应致力于寻找定义阴性症状患者亚组的生物标记物，以及对不同诊断下的阴性症状进行更好的评估。

文献索引：GalderisiS,etal.Negativesymptomsofschizophrenia:newdevelopmentsandunansweredresearchquestions.LancetPsychiatry.PublishedOnlineMarch27,.