学科交叉小脑性共济失调疾病与其眼神经病

神经眼科是一门交叉学科，横跨了眼科、神经内科和神经外科。中枢神经系统约有40％的神经纤维与视觉有关，超过一半的大脑皮质参与视觉形成，12对脑神经中有6对(II、III、IV、V、VI、VII)与眼功能直接相关，故很多神经系统疾病都会有其相对应的眼神经病(ocularneuropathy)表现。而且在很多情况下，眼神经病症状(如视力下降、视野改变、眼疼痛、突眼、复视、上睑下垂、视乳头水肿、眼球震颤等)是先于其他神经系统体征出现的。神经内科和神经外科临床医生了解这些眼神经病表现，将能解决因缺乏神经眼科知识而延误神经疾病的诊断及治疗困难的难题。基于以上认识，文中复习归纳了5种小脑性共济失调疾病与其相关神经眼病的文献(表1)，以供临床医生学习借鉴。

Friedreich’s共济失调

Friedreich’s共济失调(Friedreich’sataxia)又称为遗传性家族性脊髓性共济失调，是最常见的常染色体隐性遗传性共济失调，由Friedreich()首先报道。Friedreich’s共济失调是一种编码线粒体基质蛋白frataxin的基因突变，致病基因位于X25。致病基因的外显子顺序中插入1个内含子，此处进行66-三核苷重复扩增，从而导致frataxin表达减少和功能丧失。Frataxin蛋白能防止线粒体内铁过载。一旦frataxin蛋白损害后患者脊髓、心肌等线粒体内有大量铁积聚并损伤线粒体，从而引起相应器官的损伤。

Friedreich’s共济失调的发病年龄在8-15岁，少数晚发患者可在25岁或25岁后发病，典型临床表现为进行性姿势和步态的共济失调、构音障碍、腱反射消失、深感觉丧失等，常伴有弓形足、脊柱侧突、心肌病、糖尿病、视神经原发萎缩。CT和MRI检查可发现脊髓萎缩细小和小脑明显萎缩。

Friedreich’s共济失调最常见的眼球运动异常是固视不稳，表现为眼球的快速及来回扫视运动，形成矩形波，又称方波急跳(squarewavejerk)，大多数情况下是水平方向的方波急跳，偶尔有垂直方向或斜向的方波急跳和眼扑动。患者还可表现出各类眼球反射运动减弱及眼震，如前庭眼反射减弱、跟随性眼球运动减弱、视动反射受损、反跳性眼震等。

目前，对Friedreich’s共济失调尚无肯定的有效治疗措施，多为针对脊柱侧突、心肌病、糖尿病的对症治疗以及针对共济失调的理疗，效果有限。可能有效的治疗措施如抗氧化剂治疗、铁螯合剂治疗、提高frataxin蛋白水平的治疗、以及针对致病基因的基因治疗，尚处于探索研究的阶段。

共济失调毛细血管扩张症

共济失调毛细血管扩张症(ataxia-telangiectasia)是一种累及神经、血管、皮肤和内分泌等多个系统的常染色体隐性遗传病，一般于婴儿和幼儿时期发病，其发病率仅次于Friedreich’s共济失调。在美国新生儿中共济失调毛细血管扩张症的发病率为1/。

共济失调毛细血管扩张症是编码一种激酶(可能是磷酸肌醇-3激酶)的基因产生突变，致病基因位于常染色体11。这种激酶参与DNA修复和细胞调控，在其受损后可出现DNA修复和细胞调控障碍，从而引发患者的免疫缺陷，易患淋巴瘤、白血病和癌症。

共济失调毛细血管扩张症临床表现多样，临床特征为进行性小脑性共济失调、眼球运动障碍、眼球结膜和皮肤毛细血管扩张、免疫力低下引起反复发作的呼吸道和皮肤感染。实验室检查可发现甲胎蛋白、乙胎蛋白、癌胚抗原浓度增高。如果在新生儿或婴儿血中甲胎蛋白浓度很高，则可帮助早期诊断。MRI示共济失调毛细血管扩张症患者小脑萎缩，尤其是蚓部。

共济失调毛细血管扩张症在神经眼科方面的异常标志是在光照下能看到扩张的毛细血管，位于球结膜的眼睑部，常早于神经系统体征出现，这些扩张的毛细血管很少引起血管瘤或出血，并与眼内压增高无关，这点不同于Sturge-Weber综合征和Rendu-Osler-weber综合征(Sturge-Weber综合征是以眼部、皮肤及脑血管瘤为主要表现的先天性遗传性疾病；Rendu-Osler-weber综合征为遗传性出血性毛细血管扩张症)。共济失调毛细血管扩张症另一个主要的眼神经病体征为特征性的眼球运动障碍，表现为随意的水平凝视障碍和快速眼球运动障碍，因随意眼球运动的失用造成双眼凝视障碍所致，所以患者常有仰头、眨眼和头的摆动、转颈等代偿动作表现。

共济失调毛细血管扩张症无肯定的有效治疗措施。可针对癌肿及感染进行相关的对症治疗，并应尽量避免X线照射。Marcelain等报道在体外实验中使用抗自由基药物维生素E能减少患者淋巴细胞的染色体损伤。

导致共济失调毛细血管扩张症死亡的主要原因是肺部感染，患者平均死亡年龄在20岁左右。

脊髓小脑共济失调

脊髓小脑共济失调是以共济失调症状为主，合并其他异质性临床表现的一组常染色体显性遗传性疾病，截止年，已经发现了30个与脊髓小脑共济失调有关的基因位点(SCA1-8、10-14、15/16、17-18、19/22、20-21、23、25-31、35-36、DRPLA)，其中最常见的类型为SCA1、2、3、6、7。由于世界各地报道所采用的诊断和家族系谱调查方法不同，故各文献报道的发病率存在地区差异。脊髓小脑共济失调在任何年龄均可发病，平均发病年龄为40-50岁。目前已证实，多种脊髓小脑共济失调亚型的发病与其致病基因编码区的三核苷酸重复序列异常扩增有关，其基因产物是扩展的多聚谷氨酰胺链，与其他蛋白质的协同作用对神经元具有毒性而致病。随着对脊髓小脑共济失调研究的不断深入，现已证明脊髓小脑共济失调的病变不仅累及脊髓小脑系统，而且还发生在大脑皮质、基底节和脑干的某些部位。

脊髓小脑共济失调的共同临床特点是小脑性共济失调，各亚型常有不同特征性表现，并且有不少症状是重叠的。各亚型的主要临床表现有：SCA1主要临床表现有眼球扫视过速、凝视眼球震颤、反弹性眼球震颤、前庭眼反射减弱、吞咽困难、反射亢进、认知功能障碍等；SCA2表现为眼球扫视显著降低、视动性眼震受损、反射消失、肌阵挛等；SCA3则表现为眼球突出、肌束震颤、痉挛状态、亨廷顿病、凝视眼球震颤、帕金森病和外周神经病变等；SCA6主要临床表

现有下视性眼球震颤、凝视眼球震颤、反弹性眼球震颤、视动性眼震受损、位置性眩晕等；SCA7则表现为快速扫视障碍、黄斑变性、肌肉退变、痴呆。

目前，对脊髓小脑共济失调尚无有效治疗措施，主要为对症治疗，以减轻由于共济失调、震颤所造成的不便，帮助提高患者的生活质量。

多系统萎缩

多系统萎缩(multiplesystematrophy)是一种散发性、快速进展的神经系统退行性疾病，少突胶质细胞胞质α-共核蛋白阳性包涵体是多系统萎缩的神经病理学特征，因此该病被归于共核蛋白病。临床表现为以自主神经功能障碍、小脑性共济失调、帕金森综合征及锥体束受损为主的组合症状和体征。目前主要分为两种临床类型：帕金森型(多系统萎缩-P)和小脑型(多系统萎缩-C)，不同患者可表现为各种症状重叠组合。多系统萎缩多于成年期起病，男性发病率高于女性。Wenning等报道在澳大利亚多系统萎缩的患病率为1.9-4.9/，发病率为3//年。在不同种族背景人群中，多系统萎缩-P和多系统萎缩-C分型比例不同，西方国家多系统萎缩-P型患者占60％，而在亚洲国家如日本则是多系统萎缩-C型占多数。

多系统萎缩的临床表现主要包括自主神经功能障碍、小脑性共济失调、帕金森综合征、锥体束受损症状等。其中自主神经功能障碍为多系统萎缩各亚型的共同特征，包括体位性低血压、大小便潴留或失禁、排汗异常等；帕金森综合征包括少动、强直、震颤、姿势平衡障碍等症状；小脑性共济失调以步态性共济失调和小脑性构音障碍表现最明显。神经影像学检查在多系统萎缩的诊断中具有一定参考价值。常规MRI扫描可见壳核、小脑中脚和脑干萎缩，即T2WI的脑桥“十字征”、壳核“裂隙征”及壳核背外侧低信号，虽然这些信号改变缺乏特异性。

多系统萎缩的眼球运动异常表现为早期病程中出现小脑性眼球运动障碍：眼球各向方波急跳、急速扫视时眼球跳动(jerkypursuit)、两眼迅速扫视呈辨距不良及无法跟上目标(dysmetricsaccades)，晚期可出现各种眼球震颤(如下视性眼球震颤、凝视眼球震颤、返弹性眼球震颤)、前庭眼反射减弱、视动反射受损等。

多系统萎缩病程进展快，平均病程为8-9年，早期出现自主神经功能障碍的患者预后不良。目前尚无针对病因的有效治疗措施，以针对自主神经功能障碍、小脑性共济失调、帕金森综合征的对症治疗为主。有学者提出雷沙吉兰、辅酶Q10可能对神经退行性疾病存在潜在的治疗作用，目前尚处于早期的研究阶段。

Wernicke’s脑病

Wernicke’s脑病(Wernicke’sencephalopathy)是由于维生素B1缺乏造成的急性或亚急性的中枢神经系统代谢性脑病，年由CarlWernicke首先描述，临床表现为特征性的“三联征”，即眼球活动障碍、躯干型共济失调和精神及意识障碍。维生素B1缺乏将使体内三羧酸循环不能顺利进行，使完全依赖葡萄糖氧化产生ATP作为能源的大脑细胞代谢发生障碍，代之以糖酵解引起脑组织中乳酸堆积和酸中毒，干扰了神经递质的合成、释放和摄取，导致中枢神经系统功能障碍，从而引发Wernicke’s脑病的症状。

Wernicke’s脑病患者脑组织的神经病理损害具有高度选择性及可重复性，病理损害主要在乳头体、第三脑室、丘脑中背侧核、中脑导水管周围区域、大脑皮质、白质、壳核、尾状核、红核、小脑齿状核及皮质和中脑顶盖及下脑桥等。Prensky认为这些部位具有较高的糖代谢及氧化代谢率，同时也是维生素B1代谢较快的地方，维生素B1一旦缺乏可使该区域的神经元和内皮细胞的氧化代谢和线粒体功能受损。

Wernicke’s脑病的临床表现与结构病理损害是相一致的。主要临床表现为①眼球活动障碍：有水平性和垂直性眼球震颤，双侧外展肌麻痹造成复视，当外直肌完全麻痹后水平性眼球震颤也随之消失。晚期病例眼球各向活动均可受累，瞳孔一般不受影响。双眼有凝视障碍，以双眼向上凝视障碍最为明显。也有核间性眼肌瘫痪。偶尔有视网膜出血、眼睑下垂、视神经视盘萎缩。②躯干型共济失调：主要表现为行走时躯体摇晃不稳；步态异常，可有急促小步或跨越步态。有意向性震颤，指鼻试验较差，与小脑上蚓部的神经元脱失有关。③精神及意识障碍：常见为情感淡漠、注意力不集中和对周围环境不关心、定向力障碍。急性期可能言语增多，或以反应迟钝和紧张为最早的表现。嗜睡常见，但很少以木僵和昏迷起病。然而，若早期症状未被识别和治疗，意识障碍就会加重，出现木僵和昏迷，甚至在1周内死亡。意识障碍与第三脑室及导水管周围灰质受损波及脑干网状激活结构有关。

CT诊断价值不大，检出阳性率低。MRI对Wernicke’s脑病的诊断有很大帮助，是首选的影像学检查手段。MRIT2加权和FLAIR序列中可发现与病理一致的损害病灶呈异常高信号影，最常受累的部位是乳头体、丘脑、第三脑室、第四脑室、中脑导水管周围区域、延髓、小脑扁桃体区。经维生素B1长时期治疗，MRl上的病灶可以消失。

Wernicke’s脑病是一种内科急症，如不治疗，病死率约为50％。及时和早期治疗可以完全康复，确诊或怀疑该病时，即应迅速给予足量的维生素B1注射。静脉应用效果最佳，其次是肌肉注射，口服效果较差。

中国临床神经科学杂志年12月第23卷第6期

作者：倪金迪李响蔡振林（医院ICU）

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