中国首发精神分裂症临床试验阿立哌唑奥氮

阳光万全让世界为中国临床研究喝彩

好想有一个安静的小院，

可以让我放慢脚步，

春夏秋冬，养花种草，

读书喝茶，只闻花香，

不谈喜悲。

无论是美国还是中国，针对精神分裂症患者，利培酮、奥氮平及阿立哌唑都是临床应用最为广泛的抗精神病药。三种药物的药理学机制及安全性各有特点，疗效差异则相对不明显，尤其是在首发精神分裂症（FirstEpisodeSchizophrenia，FES）中。由于药物选择是基于循证医学证据和既往的治疗经验，而FES患者缺乏既往的治疗经验，因此循证医学证据变得愈加重要。尽管阿立哌唑的耐受性更好，但与奥氮平和利培酮相比，阿立哌唑对慢性精神分裂症患者的总体疗效不一，要么不如奥氮平或利培酮，要么具有同等疗效。此外，关于FES的两项随机对照试验(RandomizedControlledTrial，RCT)表明，在阴性症状方面，阿立哌唑可能优于利培酮。在慢性精神分裂症患者和FES患者中，奥氮平和利培酮可能有类似的疗效。然而，无论是在慢性精神分裂症患者还是FES患者中，奥氮平都对心脏代谢的不利影响负有特殊责任，利培酮与催乳素升高有关，阿立哌唑的耐受性则相对较好。为了对FES患者的药物选择提供额外的、急需的循证医学证据，研究者们对利培酮、奥氮平、阿立哌唑用于FES患者急性治疗的疗效及耐受性进行了头对头的随机比较试验。本项名为“中国首发精神分裂症临床试验”（CNFEST）医院开展，医院、首都医科医院、医院、上海交通大学医学院附属精神卫生中心、医院医院。研究入组标准包括：（a）年龄18～45岁；（b）基于SCID-I/P（DSM-IV-TR轴I障碍用临床定式检查）诊断目前患有精神分裂症；（c）病程≤3年；（d）抗精神病药连续治疗时间＜4周，抗精神病药累积治疗时间＜12周；（e）有能力理解访谈内容，并提供书面知情同意。排除标准包括：（a）罹患重大躯体疾病；（b）过去或当前合并酒药滥用/依赖；（c）存在使用奥氮平、阿立哌唑或利培酮的禁忌证。门诊及住院患者均被纳入研究，入组及排除标准未设置基线PANSS（PositiveAndNegativeSyndromeScale，PANSS）总分界值。受试者被随机分入利培酮（3～6mg/d）、奥氮平（10～25mg/d）或阿立哌唑（15～30mg/d）组接受治疗。研究期间允许使用苯海索（2～6mg/d）或异丙嗪（25～75mg/d），但均非预防性使用。如病情确有需要，偶可联用劳拉西泮（0.5～1.5mg/d）。口服抗精神病药加量的最初两周内，若患者出现严重激越、冲动或自杀风险，可联用短效抗精神病药针剂，如氟哌啶醇或氯丙嗪，但并不鼓励。研究总时长为56周，本项研究报告聚焦于为期8周的急性期治疗。视临床医师决策而定，若病情确有需要，治疗4周内可更换为另外两种抗精神病药中的一种，但研究主要分析仅纳入换药前的数据。研究观察指标包括一系列疗效及安全性、耐受性指标。其中，主要疗效指标为PANSS总分自基线至终点的变化，次要疗效指标为PANSS分量表减分。治疗有效（定义为PANSS减分≥30%）及完全有效（定义为PANSS减分≥50%）的患者比例。此外，研究还使用个人与社会表现量表（PSP）评估了受试者的功能状况。不良反应使用UKU精神药物不良反应量表评估，包括体重变化、锥体外系反应（EPS）、月经问题及性功能症状等。主要疗效指标：在整个8周的时间内，三组患者的PANSS总分均显著下降(p0.)。从基线到研究终点，利培酮组PANSS总分下降39.0(SD=17.6)，奥氮平组下降36.1(SD=17.7)，阿立哌唑组下降33.8(SD=16.6)。利培酮对PANSS总分的降低在第4周和第8周均显著高于阿立哌唑和奥氮平(p0.01和p0.05)。次要疗效指标：PANSS分量表在整个研究过程中均有显著改善(p0.)。利培酮组第8周PANSS阳性评分和第4周PANSS一般精神病理学评分优于阿立哌唑组（p0.01，p0.05），第4周PANSS阴性症状评分优于奥氮平和阿立哌唑(p0.05)。累积反应率（PANSS总分下降≥30%）：阿立哌唑、奥氮平和利培酮之间没有差异（分别为70.1%、73.5%和74.8%；p=0.）。然而，4周（18.4%vs.9.2%,p0.05）及8周（37.8%vs.26.6%,p0.05）时，利培酮组治疗完全有效的患者比例方面均显著高于阿立哌唑。治疗8周时，奥氮平呈现出优于阿立哌唑的趋势（p=0.）。社会功能：在第4周和第8周，三种治疗方法均能显著改善PSP(p0.)。利培酮在第4周和第8周均明显优于阿立哌唑(p0.05)。安全性及耐受性：相比于基线，利培酮组及奥氮平组患者出现了显著的体重增加（p0.05，p0.01），但阿立哌唑组则无（p=0.94）。奥氮平组体重增加的幅度（p0.01）及体重较基线增加≥7%的患者比例（p0.）均最高。针对UKU量表中的不良反应条目，无论是发生不良事件的患者比例，还是医生及患者评估的不良事件严重度，三组均无显著差异。奥氮平组患者8周时“精神”副作用更多（p0.01），4周（p0.）及8周（p0.05）时“其他”副作用更多，但4周（p0.05）及8周（p0.01）时的神经系统副作用更少。无论4周还是8周时，奥氮平组的EPS发生率均显著低于利培酮（p0.01，p0.05）及阿立哌唑（p0.01，p0.）。总之，三种抗精神病药均可显著改善FES患者的急性症状，8周治疗有效率接近75%，药物之间无显著差异。就PANSS总分减分≥50%的患者比例而言，利培酮及奥氮平组略高于三分之一，阿立哌唑组为四分之一左右，利培酮显著优于阿立哌唑，奥氮平则呈现优于阿立哌唑的趋势。三种抗精神病药的总体不良反应发生率无显著差异，阿立哌唑并未如假设那样显示出更好的总体安全性及耐受性。具体而言，奥氮平的“精神”及“其他”副作用风险更高，但神经系统副作用却显著少于利培酮及阿立哌唑，EPS也更少见。此外，三种抗精神病药均可显著改善FES患者的社会功能，但哪些药物的改善效应最为显著，仍需进一步澄清。头对头比较研究头对头试验（HeadtoHead）是“非安慰剂对照”的试验，是以临床上已使用的治疗药物或治疗方法为对照的临床试验。仅仅指两种已经确认有效的治疗方法的比较。在药物的上市后临床研究中，如临床IV期研究，一种是单组研究，另一种情况则多是“头对头研究”，即与临床公认的“阳性药物”进行对比研究。所谓“头对头”（HeadtoHead）研究即直接比较研究，又分为优效性研究和等效/非劣效性研究。头对头试验不仅是观察有效与安全，更重要观察两组试验药物的“临床获益的大小”。

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