子宫肌瘤的保宫手术治疗1

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介绍

子宫肌瘤（也称为平滑肌瘤或肌瘤）（图31.1）是育龄妇女最常见的生殖器官良性肿瘤。它们可能对生殖系统产生负面影响，可能是单个的，但更常见的是多重的，从而导致严重的发病率和生活质量的损害[1、2]。根据文献报道，所有子宫切除术的40-60％是针对肌瘤的存在而进行的。在美国和澳大利亚，肌瘤是子宫切除术的最常见指征[3，4]。最早描述肌瘤的是年的MatthewBaille[5]。肌瘤主要由含有不同量纤维组织的平滑肌细胞组成[5]。在其生长过程中，肌瘤决定了对周围结构（子宫肌层和子宫内膜）的压缩，从而导致逐渐形成一种伪囊，其中富含胶原纤维，神经纤维和血管（图31.2）。

图31.1左侧，通过耻骨上横剖剖腹术将子宫从腹部取出。子宫因直径约12厘米（H）的底大壁内肌瘤而变形。右图显示了通过剖腹术摘除去核肌瘤的肌瘤切除术（b）　　

图31.2左图显示了通过剖腹手术切除的子宫，其直径为7cm（a）的基底肌瘤变形。在中心，图像显示了腹腔镜子宫肌瘤切除术，有肌瘤抽出并突出了假瘤肌瘤（b）；右侧是肌瘤表面肌瘤假囊突出的肌瘤（c）

有时，假囊表面被胶原纤维和将肌瘤锚定至子宫肌层的血管的桥中断。这导致在肌瘤与假囊之间以及假囊与周围的子宫肌层之间形成清晰的切割平面。该假囊在子宫肌层上引起移位而不是破坏性作用，维持子宫结构的完整性和收缩性[6，7]。文献数据表明，有5.4％至77％的女性患有肌瘤。这种广泛的范围取决于研究人群或用于肌瘤检测的诊断技术[8]。超声研究表明，欧洲的肌瘤患病率低于美国，这可能是由于种族差异所致[9，10]。在65-70％的病例中，肌瘤是多发的，可以在子宫的各个部位发现。最常见的是，它们位于子宫壁内（图31.3），可以在子宫内膜下层的子宫内膜（肌层内平滑肌瘤）内扩张，在广泛的浆膜表面下（浆膜下平滑肌瘤）模拟息肉（黏膜下平滑肌瘤）。韧带，模拟附件瘤（内膜平滑肌瘤）或子宫峡部下，称为宫颈平滑肌瘤（图31.4）[8]。子宫内膜受压会导致萎缩和糜烂并伴有出血。浆膜下平滑肌瘤（图31.5）可以带蒂（图31.5），在某些情况下可以与子宫分离，并与附近的另一个器官（寄生性平滑肌瘤）形成新的血管蒂[6-8]。它们被很好地限制，坚硬和灰白色，并且具有切成圆形的切割表面（图31.6）。它们可能会退化，尤其是在怀孕时会变软，并因出血而变黄，呈坏死色或带红色[8]。子宫切除术后肌瘤占70％，多发肌瘤占80％以上[11]。图31.3左侧粘膜下肌瘤对子宫壁的各种侵袭示意图。肌瘤从子宫的外围撞击并穿透子宫壁，在右侧（图片来自：ButramandReiter[]）图31.4左侧是肌瘤位置的示意图；在右侧，腹腔镜图像突出子宫峡部下方的前子宫颈子宫肌瘤图31.5左侧是肌瘤位置的代表；右侧，在顶部，腹腔镜图像显示子宫体右侧右输卵管附近的浆膜下肌瘤。在右下方，一张剖腹图像显示了子宫肌瘤，子宫内有多个带蒂的肌瘤

图31.6图片显示子宫内有大量肌瘤，从底部向上直至子宫颈前切开：肌瘤外切性好，结实，灰白色且切面呈螺旋状

以前的流行病学研究主要集中在有症状的女性上，在很大程度上低估了肌瘤的患病率[5，10-12]。在过去的二十年中，流行病学研究变得更加准确，因为它们研究了广泛的普通人群并使用了先进的非侵入性成像技术，例如精确的3D-4D超声筛查[1，10]。因此，Laughlin等。[12]表明，在妊娠的前三个月中，有10.7％的女性中肌瘤的患病率（图31.7），低于以前的报道。与肌瘤风险相关的流行病学因素中的一些数据定义明确，而其他数据尚未完全理解[10]。已记录的肌瘤形成和发展的易感性包括：年龄，种族，体重指数（BMI），以及遗传，生殖因素，性激素，肥胖症，生活方式（包括饮食，咖啡因和酒精消耗，吸烟，体育活动和压力），环境和其他病理（如高血压和感染）[1，10-14]。图31.7传统的2D和多普勒超声探头经阴道超声检查图像，显示后浆膜下肌瘤和妊娠囊在6周的胚胎内

图31.8右图为手术台上46岁的女性，腹部明显肿大。患者仅提到体重增加和不良的临床症状；

图31.9左图显示了在腹腔镜子宫肌瘤切除术过程中位于腹部上方的子宫，子宫由许多肌瘤变形。在右边，11个去核的肌瘤

肌瘤的临床表现

在一些常规妇科检查或其他疾病调查中，某些妇女的子宫肌瘤可能多年存在，没有任何症状并且被偶然诊断出[15，16]。在其他情况下，它们是发病的重要原因，可能导致需要进行多次外科手术[16-18]。据信子宫肌瘤妇女中只有20–50％出现症状。尽管肌瘤的大小，位置和数量是影响症状的因素，但仍有一些肌瘤是有症状的，而有些则不是[19]，这是尚未完全理解的原因[19，20]。有时，子宫底到达脐部的女性除了腹部增大和体重增加外，没有其他问题（图31.8）[19]。与只有一种肌瘤的女性相比，有多种肌瘤的女性（图31.9）也倾向于出现更多症状[19]。右侧是子宫的子宫切除术，子宫因3.5kg的巨大肌瘤而变形有症状的肌瘤通常在三十多岁和四十多岁的女性中发生，尽管在其他年龄段也可以发生[21，22]。在受子宫肌瘤影响的女性中，有62％有症状[20]。子宫肌瘤最常见的症状是：出血（月经过多，子宫出血或月经间出血），疼痛，邻近器官受压的症状，腹壁轮廓的改变和不育[16，21，23]。

疑似肌瘤恶变的问题

子宫肌瘤的恶变主要发生在绝经后妇女中，很少无症状。子宫平滑肌肉瘤的主要症状是异常阴道出血，小腹疼痛和盆腔或腹部肿块[40]。过去，如果观察到子宫肌瘤的突然生长，尤其是在更年期之后，则应怀疑是恶性的，并应通过手术切除这些肿瘤。最近的证据表明，在绝经前的妇女中，“子宫快速增长”几乎从不表明存在子宫肉瘤[24]。Parker及其同事检查了例因子宫肌瘤行子宫切除术的妇女，作为手术的唯一指征。在名接受“快速生长的肌瘤”手术的女性中，只有1名患者被证明是平滑肌肉瘤。当外科医生判断肌瘤处于“快速生长”状态时，子宫肌瘤的增加定义为在观察的1年内，妊娠6周的子宫使子宫体积增加，后来没有发现名诊断为该病的患者在组织学检查中发现子宫肉瘤。这些女性中有两个患有子宫内膜间质肉瘤。接受子宫切除术的患者组中有30岁的患者在22个月前子宫正常；到妇科术前，子宫有很大的子宫，如子宫16周。手术后组织学检查显示平滑肌肉瘤。例符合“快速生长的肌瘤”标准的患者中，无平滑肌肉肉瘤，混合性中胚层肿瘤或子宫内膜间质肉瘤。因子宫快速生长而入院的17名绝经后妇女中，没有一个是肉瘤[25]。子宫平滑肌肉瘤（图31.10）是一种非常罕见的疾病，每年的发病率范围为每,名妇女0.5至3.3例，肌瘤妇女的肌瘤发病率进一步上升，为0.27％[26]。平滑肌肉瘤在平滑肌肉瘤中的转化非常罕见[27]。毋庸置疑的科学数据强烈表明子宫平滑肌肉瘤是单独的病变，并不常见于子宫肌瘤。如果子宫平滑肌瘤发生恶变，是罕见的事件。从未证实子宫肌瘤肉瘤是由肌瘤引起或是良性平滑肌瘤恶变的结果[28]

图31.10病理学家对子宫进行的切片，在白色环中有一个突出的单个平滑肌肉瘤，长4厘米，几乎占据了子宫腔

由于肉瘤的诊断纯粹是组织学检查，有时与良性肌瘤区域混合，因此没有经过科学验证的筛查工具可以诊断肉瘤。实际上，即使在即刻进行组织学检查时，进行平滑肌肉瘤的诊断也不容易。在大多数医疗中心，冷冻切片并不是最终诊断的组织学技术。检查冷冻切片时，可以常规评估一到三张所谓的“肌瘤”切片。它比您认为的错误或在冰冻切片中缺少子宫平滑肌肉瘤的诊断更为普遍[29，30]。

肌瘤的组织病理学

从组织学上看，肿瘤由与连续子宫内膜相似的细胞组成（细长的嗜酸性细胞质，具有中央的，钝的，淡淡的细长核，有时带有成团的染色质。这些细胞形成旋转的分束，以直角交错排列。子宫肌层周围的平滑肌瘤（图31.11），显示出更规则的肌肉纤维分布（图31.12）。此外，大量肿瘤与子宫肌层边界清晰，甚至形成一个山谷，被固定假象夸大，随着压缩的子宫肌层细胞环的形成，即假囊，在保守的子宫肌瘤切除术中，外科医生利用这个凹谷使子宫壁易于切除肿瘤。该间隙由可变数量的结缔组织形成（随着年龄和更年期状态），可能的水肿和许多不同口径的血管，这被称为肌瘤假囊（图31.13）。图31.11由梭形细胞束组成的子宫平滑肌瘤，类似于肌层壁上的梭形细胞：只有旋转和不规则排列的细胞束才能区分赘生性增生图31.12子宫肌瘤（下部）周围的子宫肌层（下部）显示出更规则的肌肉纤维分布图31.13图像中心显示一束肌肉纤维，胶原组织和血管被细胞外基质包围；这就是所谓的肌瘤假囊图31.14平滑肌肉瘤：除了“肿瘤细胞坏死”以外，它还检测出存在中度至重度异型和超过10/10HPF的有丝分裂指数平滑肌瘤变体具有可以在宏观上或组织学上的差异，从而带来了严重的平滑肌肉瘤鉴别诊断问题。首先，根据Bell等人的研究，可能存在“梗塞型”坏死或透明性坏死。[31]的特征是看似凝结性坏死的区域通过纤维或肉芽组织的环与肿瘤的其余部分隔开。这种类型的坏死一定不能与平滑肌肉肉瘤中观察到的“肿瘤细胞坏死”相混淆，在平滑肌肉肉瘤中，细胞经常坏死，与周围的肿瘤没有分离，并且通常在残留的血管结构周围有成群的肿瘤细胞残留物，这是众所周知的像鬼一样的轮廓。平滑肌肉肉瘤的鉴别诊断除了“肿瘤细胞坏死”外，还假设存在中度至重度异型和超过10/10HPF的有丝分裂指数：根据Bell的Bell标准[31]，其中三个中有两个参数足以诊断平滑肌肉瘤（图31.14）。免疫组织化学没有为鉴别诊断带来任何进一步的优势。肿瘤的边界常常浸润到子宫肌层附近，而在良性平滑肌瘤中没有观察到假囊。显然，恶性肿瘤表达更多的p16，p21和p53免疫反应性，但这在单个病例中无济于事[32]。Ki67在平滑肌肉瘤中的表达也更高：根据我们的经验，Ki67始终高于40％，而在平滑肌瘤中始终低于10％。还可以在子宫内膜下方观察到坏死，这些肿瘤长入子宫腔并溃疡并出血，因此发现坏死细胞以及炎性浸润。其他退化性变化（更不常见）是：间质的透明转变，导致肿瘤的广泛替代；间质间质中钙盐沉积的营养不良性钙化（更年期女性更常见）；甚至导致充满透明液体的假囊肿的形成。图31.15肌瘤周围的子宫肌层产生一种假性囊，用于局部缺血现象，其由以下组成的网络组成：胶原纤维，细胞外基质，神经纤维和血管，作为独立的纤维神经纤维组织图31.16显微切片显示肌瘤假囊表面偶尔被胶原纤维和血管打断，从而将肌瘤锚定在子宫肌层罕见但重要的改变类型是形成胶状物质时肌瘤的类淀粉样变性，并且平滑肌细胞可能呈星形并浸入嗜碱性粒细胞。在这里，必须仔细检查肿瘤的边界，并严格限制其有丝分裂指数。粘液性平滑肌肉瘤除了侵袭周围的子宫肌层外，还显示出明显的有丝分裂形态，每10HPF中只有2个具有假定的恶性行为。在怀孕期间，平滑肌瘤会发生坏死并出血（红色变性），具体取决于荷尔蒙状况。在雌激素的激素治疗中也观察到类似的变性。GnRH–类似疗法会导致肿瘤的高度细胞增多，在分析有丝分裂图形时会使病理学家感到困惑。细胞性的增加显然是与细胞萎缩有关的一种作用，这种作用会减少细胞核的厚度，使细胞核更紧密，而染色质通常密集排列。正如我们在先前的论文中讨论的那样，我们描述的动脉内壁改变与肌肉细胞的增殖以及管腔的扭曲或狭窄相吻合[33]。分析平滑肌瘤的成分，它们是僵硬的肿瘤，其特征在于细胞外基质（ECM）紊乱的成分过多沉积，尤其是胶原I，III和IV，蛋白聚糖和纤连蛋白[34]。基质金属蛋白酶（MMPs）参与平滑肌瘤重塑，与周围的子宫肌层相比，平滑肌瘤中MMP-2的活性更高[35]，并被肌瘤假囊分开。肌瘤在生长过程中会在周围的子宫肌层引起压迫现象，对于局部缺血现象，似乎会产生一种假囊，由胶原纤维，神经纤维和血管的周围网络构成，作为独立的纤维神经纤维组织（图31.15）[6]。有时，假囊的表面会被胶原纤维和将肌瘤锚定在子宫肌层的血管所打断，这在显微镜下很明显（图31.16）。它允许在肌瘤和假囊之间以及假囊和周围的子宫肌层之间形成宏观上清晰的分裂平面（图31.17）[36]。假囊仅允许肌瘤在子宫肌层上发生位移（但不破坏性），从而保持子宫结构的完整性和收缩性[37]。我们将在子宫肌层的背景下讨论这个小结构对于解剖，病理生理和生殖系统的重要性。

肌瘤假囊的解剖

在显微镜下，假囊似乎是肌瘤和子宫肌层之间的连续层，由增厚的胶原纤维和形成血管环的血管制成，超声回波多普勒超声将其称为“火环”：假囊是分开的超声检查从周围的子宫肌层开始，通过超声检查形成了一个高度回声的环，该环围绕并定义了肌瘤（图31.18）[18]。为了帮助了解肌瘤周围区域的微神经解剖学，我们应该接近假囊实体的故事。上世纪末出版的一本解剖学教科书断言：“肌瘤呈结节状，圆形图像，边界清楚，即使他们错过了假囊也可摘除”[6]。这些作者确认了肌瘤假包膜和卵裂平面的存在，可以在子宫肌瘤切除术中加以识别和尊重（图31.19）[6]。年，第一篇论文将肌瘤上的纤维血管系统描述为“大量增殖的动脉”[38]图31.17子宫壁内肌瘤的解剖切片可检测假瘤肌瘤：在左侧，钳夹显示出清晰的肌瘤与假瘤囊之间的卵裂面；右侧是手术图像放大图，显示了将假囊与肌瘤连接的小纤维血管桥图31.18经阴道超声扫描子宫切片：假囊在肌瘤周围形成血管环，超声回波彩色多普勒超声将其称为“火环”，将肌瘤与周围的子宫肌层分开

图31.19子宫壁内肌瘤的解剖部分在红色方框中显示了在子宫肌瘤切除术中在肌瘤和假囊之间识别并尊重的卵裂面

年Farrer-Brown[39]和2年Awataguchi[40]在肌瘤周围发现了一个纤维血管丛。最近，凯西等。报告了大肌瘤周围子宫肌层的微血管密度明显升高；作者发现血管囊是所有肌瘤的实质性特征，不包括较小的肌瘤，并且在大肿瘤中它达到了最高的血管密度[41]。病理学家检查了上个世纪在子宫肌瘤切除术前使用Gn-RH类似物进行术前治疗的一系列女性中，超声与肌瘤血管包膜的组织学发现之间的关系[42-44]。Walocha等。[45]对肌瘤假囊进行了微观结构评估，发现肌瘤周围的血管密度增加。随着肌瘤的生长，新血管从形成“血管囊”网络的周围渗透到肿瘤中。假囊中的某些血管在肌瘤的底部连接并形成一只小脚，通常在囊外肌瘤切除术中流血。这些作者使用腐蚀铸件结合扫描电子显微镜对肌瘤血管系统进行了分析，并确认在肌瘤的形成过程中，先前存在的血管会退化并且新的血管会从周围侵入肿瘤。肌瘤假囊起源于从周围进入肿瘤的小血管，在肌瘤周围形成“血管网”，静脉被肿瘤压扁[45]。Forssman等。报道了直径2cm的肌瘤周围的血管囊，发现囊的内部包含从外周侵入囊的大血管[46]。Wei等。已经证明，在大子宫肌瘤中，生物活性最高的区域是邻近边缘的区域，具有较高的基因表达水平，较高的血管密度，较高的增殖率和较低的透明质变性[47]。最后，一项初步研究显示神经递质进入肌瘤假囊[48]，概述了该结构的某些神经生物学特性[49]，因为血管结构具有类似于癌症的适当特征[50]。子宫肌瘤比率是多因素的，仍然是神秘的病理。传统的研究与分子和遗传学研究相关，检测到肌瘤生长和发育中的重要作用，约40％的患者观察到细胞遗传学异常[34，35]。从下面提到的肌瘤及其假囊的数据开始，我们将研究重点放在肌瘤假囊的形态和生物分子特性上，解释了子宫保留手术疗法的合理性。

透射电镜分析子宫肌瘤假囊

在这样的研究中，我们通过透射电子显微镜分析研究了肌瘤假囊的超微结构，以最详细地描述假囊的结构及其在肌瘤生长和去除中的作用[51]。医院中，十名平均年龄为36.7岁的妇女接受了单次腹腔镜囊内肌瘤切除术（从假囊中去除了肌瘤）。选定的患者因以下相关症状而要求进行子宫肌瘤切除术：骨盆疼痛，月经过多和肌瘤结节的生长，经超声证实，症状增加。该研究的排除入选标准为：既往子宫手术（不包括剖腹产），GnRH类似物的术前治疗，妇科恶性程度和原发性亚生育率的历史。术前GnRH-类似物治疗的排除标准是由于报告的复发风险增加，平滑肌肉瘤的诊断可能延迟，变性导致大量出血的风险，发现卵裂平面的难度更大以及透明化现象[52，53]。在研究环境中，所有子宫肌瘤均通过标准化的经阴道超声进行选择：所有患者均具有浆膜下和/或壁内肌瘤，而经阴道超声清楚地证明了肌瘤假囊。肌瘤的大小在5到8厘米之间；外科医生选择4–9cm的限度，以避免手术时间更长和对较小的肌瘤无意义的子宫外伤。为了使囊内腹腔镜子宫肌瘤切除术具有同质性，作者排除了有蒂的，宫颈的和韧带内的肌瘤，因为它们是子宫外膜，并且对于作者而言不是最佳的。患者接受了标准化技术[7，54]（图31.20）：子宫切开术，假囊切口，通过拉伸和子宫缝合术提取肌瘤。一旦达到良好的止血效果，就用剪刀从假囊表面取样。收集十个深度约5mm的肌瘤假囊活检标本，其中包括周围子宫肌层的整个厚度，并进行透射电子显微镜（TEM）处理。在半薄切片中，细胞呈梭形，细胞核居中。在任何部位均未检测到炎性浸润。在电子显微镜下，细胞具有平滑肌细胞的特征。它们显示出具有圆形末端的核，经常折叠（Concertina方式），有缺口或有许多内陷。细胞质中塞满了细丝（约6nm厚）。丝状梭状致密体之间散布着。像线粒体，糖原颗粒和内质网稀疏元素这样的细胞器很少。还存在丰富的微胞吞囊泡。细胞被薄而不同的基底层包围。这项研究的结果表明，在电镜下，假囊细胞具有平滑肌细胞的特征，就像在子宫肌层一样。基于这些发现，肌瘤假囊应该是子宫肌瘤中压缩平滑肌瘤的一部分，其结构不同于平滑肌瘤。在解剖学上，肌瘤起源于子宫肌层，通常由平滑肌细胞的束状细胞组成，细胞内有丰富的粉红色细胞质和均匀的纺锤状细胞核。肌瘤表现为平滑肌细胞的单克隆增生，具有分离的有丝分裂，极少的非典型核以及不存在凝血坏死和假性囊肿形成。在这项研究中，作者通过透射电子显微镜分析研究了肌瘤假囊的超微结构，以最详细地描述假囊的结构及其在肌瘤生长和去除中的作用。图31.20该图显示了腹腔镜囊内肌瘤切除术：（a）子宫肌瘤上方的子宫切口；（b）通过囊内技术去除肌瘤；（c）从子宫去除肌瘤；（d）假囊保留后子宫轻度出血

肌瘤假囊中的神经递质

其他研究[55，56]显示在肌瘤假囊中存在神经递质。这些研究证实了初步的证据，假囊含有神经肽及其相关纤维，作为神经血管束，其中含有富含神经递质的血管网络，如神经血管束[48，49]。在第一篇论文[55]中，我们评估了壁内，体和胃底UM假囊中以及正常子宫肌层中神经肽酪氨酸（NPY）的存在。此外，在75名计划单身或多产的女性中，评估了与子宫收缩相关的神经降压素（NT）和蛋白基因产物9.5（PGP9.5）作为子宫神经支配的标志物的存在。肌切开术。经反复超声检查证实，子宫肌瘤切除术的适应症包括：严重的骨盆疼痛，对保守治疗无反应的重度月经过多或UMs生长不受控制。在这些患者中，有67名妇女同意签署知情同意书进行手术。β-绒毛膜促性腺激素测试可排除妊娠。所有妇女都是白种人。排除标准为：既往无子宫肌瘤切除术或剖宫产术，用促性腺激素释放激素（GnRH）类似物治疗，以避免最终影响结果[52，53]和妇科肿瘤病史。所有的肌瘤均由专业的临床医生使用标准化的经腹和经阴道超声肌瘤定位诊断。根据他们的位置对UM的位置进行分类，并记录超声数据以进行术后评估。研究的UM是单个或多个，位于子宫底和主体中。带蒂的，浆液性的，子宫颈的，和韧带内的UM被排除在外。所有的子宫切除术都是通过剖腹术或腹腔镜进行的，具体取决于它们的尺寸和外科医生的喜好。UM的直径在4到-9厘米之间。所有妇女静脉注射标准预防性抗生素剂量2克头孢唑林。所有手术均在气管插管全麻下进行。所有手术程序均由经验丰富的妇科医生或资深居民进行，他们具有从假囊中去除UM的最高经验，如基于证据的数据所示[7，54]。一旦在正常的子宫肌层（NM）上去除了UM和UM假囊（PUM），外科医生就从子宫底（FU）和子宫体取样了包括PUM以及周围NM在内的完整厚度的样本（UB）。这些样品的深度约为20毫米，使用剪刀获得，并分别收集在同伴中。所有样品都放在干冰容器中送至实验室进行组织学和免疫荧光分析。使用Quantimet分析仪（QuantimetLeicaMicrosystemsImagingSolutionsLtd.，英国剑桥）配备了用于详细评估的专用软件，在载玻片和显微照片上对图像进行了定量分析（QAI）。使用QuantimetLeitz图像分析仪计算NT，NPY和PGP9.5纤维的密度，该分析仪测量以下参数：（1）检测随机选择的10个场中计数的NT，NPY和PGP9.5神经纤维。（2）这些领域占总面积的百分比；（3）观察到的静脉曲张数；（4）神经纤维的相交数；（5）NT，NPY和PGP9.5结构的总周长与平均值成比例（每个字段个）。单一病理学家使用QuantimetLeica2图像分析仪在染色样品的照片上进行每种神经纤维密度的形态计量学定量分析。分析仪随附的软件以“常规单位”或C.U计数并表示这些荧光区域。[48]，即一种单一类型的神经纤维所占面积与总观察面积的百分比。通过将这些值相加（单一类型的神经纤维），可以评估不同类型的神经纤维所占面积的总和。该软件还计算平均值，并将其转换为具有标准偏差的单个值，并在仪器显示屏上报告为“平均值的标准误差（SEM）”。QuantimetLeica用于形态计量的实验步骤的其他细节在方法的Anon手册中有所报道[36]。数据的统计分析基于图像分析仪软件获得的结果；对数据进行平均以获得每个案例的中位数。然后计算平均值±SEM，并报告每个神经纤维组。准备了重复的免疫荧光对照，并使用Studentst检验计算差异。P值0.05被认为具有统计学意义。使用67个样本的定量图像分析在照片上进行神经递质的形态定量。在PUM中，含有神经肽的纤维并不比FU的NM高得多：4±0.2C.U.对于NT，1±0.5C.U.对于NPY，4±0.3C.U.PUM中的PGP9.5相对于3±0.9C.U.对于NT，2±0.1C.U.对于NPY，3±0.4C.U.适用于NM中的PGP9.5。统计评估未报告任何显著差异（表31.1）。相对于FU，含神经递质的神经纤维在UB中略有增加，但增幅不明显，为5±0.3C.U。对于NT，7±0.2C.U.对于NPY，6±0.5C.U.适用于UBs中的PGP9.5与4±0.9C.U.对于NT，6±0.8C.U.对于NPY，5±0.7C.U.对于FU中的PGP9.5（p0.05）。同样在这种情况下，统计评估未报告FU和UB神经肽浓度之间有任何显著差异（表31.2）。我们的研究结果表明，PUF中的NT，NPY和PGP9.5神经纤维与未怀孕子宫的NM中几乎相同。由于所有这些神经肽都存在于子宫肌肉中，因此会影响肌肉的收缩性，子宫蠕动和肌肉愈合。尊重假囊神经纤维的子宫肌瘤切除术应促进平滑肌瘢痕形成并促进正常子宫蠕动的恢复，并可能对生育能力产生积极影响。在第二项研究中，我们比较了从子宫底，下体和地峡宫颈区域取样的肌瘤假囊的神经纤维中OXY和ENK的定量分布。我们在研究方案中纳入了64位女性：一项精心设计的非随机对照试验（证据水平：II-1）。以下是纳入标准：大子宫伴有症状性肌瘤，子宫肌瘤伴有严重盆腔疼痛和月经过多，这不能通过保守治疗来控制，或动态超声检查所显示的肌瘤无节制生长。主要排除标准是手术前进行的betaHCG测试所证实的怀孕，并且排除了不属于白种人的女性。其他排除标准包括：（1）先前手术引起的子宫瘢痕形成（包括剖宫产），（2）促性腺激素释放激素（GnRH）类似物的治疗史，以及（3）妇科肿瘤史。GnRH类似物的治疗被视为排除标准，因为据报道它们与复发性肌瘤的风险增加，平滑肌肉瘤的诊断延迟以及由于在更大程度的透明化作用下难以进入卵裂平面而引起大量出血有关[52，53]。术前超声检查[18]，确定超声筛查的存在是由于术前超声检查[18]，因此有明显罕见的假囊囊会与周围的子宫肌层接合，因此排除了带蒂，粘膜下，和韧带内肌瘤的患者的风险，这种假囊膜明显稀少，假囊囊包绕着子宫肌层。多普勒超声检查显示为“火环”。该研究旨在纳入单发和多发肌瘤且伴有两个以上肌瘤的患者。腹腔镜全子宫切除术是在有经验的妇科医生或高级住院医师的全身麻醉和气管插管下进行的。在手术过程中，头孢唑林（2.0克）静脉注射作为预防性抗生素治疗。子宫切除后，用无菌手术刀从子宫底，子宫体和子宫颈中采集了3个全层标本（2cm宽×2cm深），有关子宫节的分类，请参阅Gray的《解剖学手册》[57]。从同一个子宫标本中收集单独的样本。全厚度标本包含部分肌瘤及其纤维瘤假囊和周围的子宫肌层。在患有多发性肌瘤的患者中，从每个部位切除组织。对所有组织进行组织学检查，然后通过多克隆抗体对其进行ENK和OXT免疫组织化学分析。通过盲目处理样品的数量对样品进行进一步评估，并且病理学家未获悉评估样品的来源。单一病理学家使用QuantimetLeica2图像分析仪（LeicaMicrosystemsCambridgeLtd.，Cambridge，UK）在染色样品的数字图像上进行每种神经纤维的分布（密度）。带有QuantimetLeica2图像分析仪的软件可对常规单位（CU）中的荧光区域进行计数和表达[48]，这是单一类型的神经纤维相对于观察区域所占面积的百分比。通过将这些值（单个神经纤维类型）相加，可以评估不同类型的神经纤维所占面积的总和。该软件还会计算平均值，并将其转换为单个值，并在仪器上显示标准偏差。通过使用QuantimetLeica2图像分析仪进行定量分析，可以计算出ENK和OXT纤维的密度。将结果取平均值，以获得每个样品的中值，并使用单次方差分析（ANOVA）和Bonferroni校正进行分析，以比较3组正态分布的数据集。使用MedCalc软件（版本11.4.1.0）进行统计计算。数据显示为整体的平均值（m）和标准偏差（SD）。P0.01的值被认为具有统计学意义。我们针对ENK和OXT阳性神经纤维测试了零假设（Ho）和替代假设（Ha），以根据不同子宫区域中肌瘤的位置来区分假囊中神经肽的分布差异，即μHo：Fundal=corporal=isthmian-宫颈区域μHa：底≠下体≠下宫颈区域。连续评估了64位女性的资格，排除了7位女性，最后，该研究包括57例肌瘤和子宫切除术患者。患者年龄为36.4±3.6岁，体重指数为23.8±2.5，胎次指数为1.4±0.3。手术期间肌瘤的定位分析表明，在18例患者中，子宫肌瘤位于受限的子宫区域，例如，在眼底中有5例患者（8.7％），在体中有6例患者中有7例（12.2％）（10.5％）–在峡-宫颈区域，而在39例患者中，肌瘤的分布随着两个或所有三个区域的组合而扩大（表31.3）。因此，在子宫底和子宫体中均发现10例肌瘤（17.5％），在底和峡部-宫颈区域中发现12例（21％）肌瘤，在子宫体和峡部中发现13例患者（22.8％）。-子宫颈区域，在所有3个区域中有4名患者（7％）。随后，我们从从57例切除的子宫中获得的65例肌瘤假囊中获得了用于ENK和OXT分析的样品。其中，从底获得了22个（33.8％）的肌瘤假囊样品，从体获得了23个（35.4％），从地峡宫颈区域获得了20个（30.8％）。通过免疫组织化学鉴定包含ENK和OXT的肌瘤假囊神经纤维的分布，并通过形态计量学评估在相关样本数量中进行量化，以进行有效的统计分析。在子宫底和体肌瘤假囊中未见到ENK阳性神经纤维，而在从地峡宫颈区域获得的肌瘤假囊中，在神经纤维中观察到的ENK值高达94±0.7CU。OXT阳性纤维存在于所有子宫区域的肌瘤假囊中。但是，OXT阳性纤维的密度在眼底相对较低（6.3±0.8CU），而在体中则稍微增加（15.0±1.4CU），而OXT阳性纤维的分布在峡部则明显更高–子宫颈区域（72.1±5.1CU）（p0.01）。因此，子宫颈含有大量的免疫反应性神经纤维，其中充斥着大量的神经肽，神经递质在调节女性的性和生殖功能中起着至关重要的作用，而中央神经元结构是通过调节女性的器官功能来实现的。在中枢神经系统和所有生殖道结构之间接受/激活并传递信号。在地峡-宫颈区域的肌瘤假囊中，神经纤维中高浓度的ENK和OXT突显了该区域对于女性生殖和性功能以及与妊娠有关的并发症的重要性。目前的发现对于辨别女性生殖系统的病理生理学和子宫颈外科手术后表现出的性障碍，包括妊娠和分娩期间的并发症（即分娩时的流产和宫颈难产）非常重要。子宫子宫颈含有大量的免疫反应性神经纤维，其中充满了大量的神经肽，神经递质在调节女性性功能和生殖功能中起着至关重要的作用，因为它是协调女性道功能的中枢神经元结构通过接受/激活中枢神经系统和所有生殖道结构之间的信号并传递器官。在峡-宫颈区域的肌瘤假性囊中，神经纤维中高浓度的ENK和OXT突显了该区域对于女性生殖和性功能以及与妊娠相关的并发症的重要性。目前的发现对于辨别女性生殖系统的病理生理学和子宫颈外科手术后表现出的性障碍，包括妊娠和分娩期间的并发症（即分娩时的流产和宫颈难产）非常重要。我们的文献资料证实假囊含有许多具有生理活性的神经肽和神经递质[48、49、55、56、58]。此外，这些物质可能在伤口愈合和神经支配修复中起重要作用[18，59，60]，并且可能对生殖[61-63]和性功能[64，65]至关重要。实际上，下尿路神经肽受体系统可能代表治疗干预的潜在靶点[66，67]。

假囊的基因分析

另一项研究表明，在假囊血管中评估的生化生长因子导致假囊中强烈的血管生成，可能是由肌瘤促进的[68]。肌瘤假囊的血管生成可能导致“保护性”血管囊的形成，该血管囊负责向生长中的肿瘤供应血液[69]。然而，研究表明子宫肌瘤中各种生长因子及其受体的调节异常[40，69]。实际上，一项关于子宫平滑肌瘤假囊的基因表达分析的研究揭示了假囊的血管生成特征[68]。在这项研究中，我们通过定量实时RT-PCR方法（qRT-PCR）对假性囊（PC）进行了基因表达分析，并将其与子宫平滑肌瘤（UL）和子宫肌层（UM）中的相同分析相匹配，评估用作肿瘤标志物的IGF-2的表达水平，以及已知与血管生成过程有关的COL4A2，CYR61/CCN1，CTGF/CCN2，VEGF-A和vWF的表达水平。一组18例患者接受了腹腔镜子宫肌瘤切除术假囊保存。根据患者的症状，如疼痛或压力，月经失调，巨大的和不断增长的肌瘤，不育或生殖功能障碍来选择患者。评估了所有患者的UL数量，大小和位置：11例女性患有浆液性UL（占61.1％），而7例女性患有壁内UL（占38.9％）。UL占主导地位的肌瘤直径在3到12厘米之间，在10例患者中为单个（55.5％），在8例患者中为多个（44.4％）。排除疑似子宫腺肌病或子宫腺肌瘤的患者。带蒂的，小和粘液下UL也被排除在外。用促性腺激素释放激素类似物（GnRHa）进行术前治疗，已知会引起UL假囊的变形[50，53]，也被认为是本研究的排除指标。由于将对所有妇女进行囊内肌瘤切除术，因此首先向患者解释了该方案，并在手术前获得了手术和方案的完全书面同意。进行术前阴道阴道超声（US）以确定UL-PC是否以包围UL的白色环的形式存在。如上所述，通过囊内技术（LIM）进行腹腔镜子宫肌瘤切除术[7，54]。从肌瘤取样的组织大约为20毫米深，包括UL，UL-PC和周围UM的整个厚度。一旦达到良好的止血效果，就用剪刀从其表面上取下UL-PC样品，同时在距UL2cm的距离处对UM组织进行活检。在宫颈锥切的情况下，所有样本均应根据外科医生的方向进行定位。收集所有样品并将其储存在盐溶液中，然后送至基因实验室进行后续分析。为了检查PC的分子特征，在18个匹配的PC，UM和UL标本中分析了CYR61/CCN1，CTGF/CCN2，COL4A2，VEGF-A，vWF，内皮糖蛋白/CD和IGF-2基因的表达水平。选择最后一个基因是因为已知它是UL病理学中的肿瘤增殖标志物，而选择其他基因是因为它们参与了血管生成。通过定量RT-PCR测量mRNA水平，并针对管家GADPH基因进行校正。通过中位数和四分位间距报告标准化数据，并统计确定三种组织之间的变异程度。在三个组织中，IGF-2的表达差异显著（通过Kruskal-Wallis检验，p=0.）。特别是，与UM（0.相对单位平均值；p=0.，通过Mann-Whitney测试）和PC（UL相对平均值（0.相对单位平均值；p=0.，通过Mann-Whitney测试），相比，UM显著更高。UM和PC之间的差异不显著（Mann-Whitney检验p=0.）。Endoglin/CD的表达水平分析显示，三种组织之间存在显著差异（通过Kruskal-Wallis检验，p=0.）。特别是，相对于UL（0.相对单位平均值，Mann-Whitney测试，p=0.）和UM（0.相对单位平均值；p=0.，Mann），PC（均值为0.相对单位）有明显的过表达-惠特尼测试）。UL和UM之间的差异不显著（Mann-Whitney检验p=0.23）。CYR61和CTGF均在样本中的三个组织之间显示出显著程度的变异性（通过Kruskal-Wallis检验分别为p=0.和p=0.）。相对于UM（相对平均值0.相对单位），UL中CYR61基因的下调（相对单位平均值为0.）在统计学上具有显著意义（通过Mann-Whitney检验p=0.），而相对于PC的差异（均值相对值为0.））没有达到显著性（通过Mann-Whitney检验p=0.）。UM和PC之间的差异也不显著（Mann-Whitney检验p=0.92）。UL中CTGF的下调（相对平均值为0.相对单位）是显著的（Mann-Whitney检验为p=0.），而UL之间CTGFmRNA的水平没有显著差异和PC（相对单位均值为0.；Mann-Whitney检验，p=0.）以及PC和UM之间（Mann-Whitney检验，p=0.15）。同样，在三个组织中，COL4A2的表达也存在显著差异（通过Kruskal-Wallis检验，p=0.）。此外，在这种情况下，COL4A2在UL（个相对单位均值）中的表达显著高于UM（个相对单位均值，Mann-Whitney测试中p=0.），而与PC的差异（个相对单位均值）表示差异不显著（通过Mann-Whitney检验p=0.）。UM和PC之间的差异也不显著（Mann-Whitney检验p=0.）。VEGF-A和vWFmRNA水平在三个组织中均无显著差异（通过Kruskal-Wallis检验分别为p=0.73和p=0.24）。这项研究的结果清楚地表明，假囊是一种在解剖学上可与子宫肌层和周围肌瘤区分开的结构，显示出重要而特定的基因表达谱。与肌瘤相比，假囊作为肌瘤表现出明显降低的IGF-2基因表达，该基因被称为肿瘤生长标记，表明它具有非肌瘤起源，并且具有结构性与子宫肌层的连续性。当与子宫肌层和肌瘤相比时，假囊还显示内皮糖蛋白/CD基因的统计学相关过表达。基于这些证据，内皮糖蛋白基因而不是其他血管生成基因的过度表达似乎表明假囊中存在与修复过程相关的活性血管生成。所有这些数据一起清楚地描绘出假囊是与内皮糖蛋白激活相关的强烈血管生成的位点，而不是其他血管生成因子，例如VEGF-A或vWF。活动性血管生成的存在与组织学研究一致，组织学研究描述了假囊和邻近的子宫肌层中平行排列的非常密集的毛细血管的平行阵列，而在肌瘤中则没有。这可以定义假囊的结构和功能特征，可以解释其在子宫再生过程中的可能作用[68]。尽管报道的研究符合假囊的肌层起源，但尚未确定其生物学成因。因此，作者通过定义介导复合体亚基12（MED12）基因的突变状态来分析子宫结构的本质，该基因通过遗传学研究[71]已知在平滑肌瘤假囊中被突变超过70％的肌瘤[70]。MED12基因编码介体复合物的成分，该成分充当参与一般和特定基因调控的转录因子。MED12基因中的突变可能[70]参与了通常在肌瘤中观察到的整体基因失调，并因此参与了其发生和进化[72]。在我们的前瞻性，非随机，观察性研究（证据水平II-2）中，从腹腔镜子宫肌瘤切除术中通过提到的囊内技术从36名女性中收集了子宫平滑肌瘤（UL）以及相应的子宫肌层（UM）和PC样本以上[7，54]。患者的选择基于以下标准：疼痛或压力症状，引起不育或生殖功能障碍的UL，大量且不断增长的UF或月经失调。服用口服避孕药，GnRH类似物或其他激素疗法的妇女不包括在本研究中。根据美国术前检查，通过二维（2D）功率多普勒超声（PDU），另外应用了异常子宫出血，子宫内膜增生，子宫息肉，宫颈上皮内瘤样变，子宫或宫颈癌以及已确认或疑似原发性附件病理的其他排除标准。）研究，在月经周期的前10天使用Logic7ProUS系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利），IU22xMATRIXUS系统（PhilipsHealthcare，埃因霍温，荷兰）或Voluson进行US系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利）配备了3.8-5.2MHz的阴道换能器。所有机器都有公司提供的美国多普勒和灰度标准设置。术前阴道超声检查由2名训练有素的专业医生进行，以确定其肌瘤的数量，大小和位置，以及假囊，假囊以围绕肌瘤的白色环出现，并常被着色为“火环”。”由多普勒扫描。使用先前描述的标准化方法执行LIM。在手术过程中，残余物对样本进行了分析。从肌瘤取样的组织被取到大约20毫米的深度，包括UL的整个厚度，UL-PC界面和周围的UM。一旦达到良好的止血效果，就使用剪刀获得PC样本，同时在距UL2cm处对UM组织进行活检。样品被运送到实验室进行后续分析。患者的年龄为32至45岁，平均38.5岁。20名女性患有浆膜下UL（55.6％），16名女性患有壁内UL（44.4％），15名具有单一UL（41.7％），21名具有多个UL（58.3％）。作者通过对基因组DNA的PCR研究MED12基因的突变状态，然后对收集的36个UL及其相应PC进行直接测序。由于到目前为止，在介导序列（IVS）I和MED12基因的外显子2中都发现了UL中的大多数突变，因此我们将分析的重点放在了基因的这一部分上。我们在12个UL中鉴定了特定的已知错义突变，并在其他6个UL中从未描述过不同的缺失（数据未显示）。我们将分析扩展到相应的假囊，我们发现与突变的UL相关的假囊均未显示相应的突变。通过对从随机选择的UM中提取的基因组DNA进行测序，可以获得相同的野生型谱。据我们所知，我们通过分析MED12基因的突变状态，首次显示了PC的非肿瘤起源。MED12基因中的突变可能与通常在肌瘤中观察到的整体基因失调有关，并因此导致其发生和进化。我们证实我们的肌瘤中MED12基因突变的频率很高（36个中的18个）。然后将分析扩展到相应的PC，我们发现每台PC都显示了野生型序列图谱，即使与MED12突变的UL相关联也是如此。这些数据清楚地表明了PC的非肿瘤起源以及可与相邻健康子宫肌层相媲美的基因组谱，后者的MED12序列也总是野生型。PC的基因表达谱与肌瘤也有很好的区别：特别是与UL相比，PC的IGF-2表达水平较低，内皮糖蛋白/CD转录水平较高。由于已知IGF-2过表达是特定的平滑肌瘤标志物，因此该数据似乎支持PC的非肿瘤起源。另一方面，内皮糖蛋白基因的高表达水平参与了新血管生成过程和伤口愈合[73，74]，可以解释在假囊保留的子宫肌瘤切除术后瘢痕部位观察到的再生过程。另一项遗传学研究[75]涉及分析同一组UL中胰岛素样生长因子II（IGF-2）和IV型胶原蛋白α2（COL4A2）的表达水平。为了评估MED12突变状态是否影响UL中的基因表达谱，我们使用定量实时PCR分析了我们UL组中IGF-2和COL4A2的表达。选择这些基因进行这项研究是因为，与匹配的子宫肌层相比，已知它们在UL中上调。根据不同的突变状态，将UL样品分为三组：A组由无MED12突变的样品组成，B组由具有MED12基因缺失的样品组成，C组由带有错义突变的样品组成。首先，我们在UM中定义了IGF-2和COL4A2的表达水平：我们观察到，健康组织始终表达两种基因的低水平，而没有任何统计学差异，这取决于相应的UL状态（Kruskal–Wallis检验，p=0.84）。因此，在确定UL中的表达水平不受相应UM中基础表达水平的影响后，我们能够比较三组UL，直接考虑IGF-2和mRNA的mRNA相对表达单位。COL4A2。对IGF-2表达水平的分析表明，各组之间存在显著差异（Kruskal–Wallis检验，p=0.4）。特别是，通过Mann-Whitney测试评估，C组的平均相对表达单位显著高于A组（0.单位，p=0.4）和B组（0.单位，p=0.4）。0.）。A组和B组之间的差异无统计学意义（根据Mann-Whitney检验，p=0.76）。这些数据证明了MED12基因外显子2中的错义突变与IGF-2过表达之间存在特定的相关性。相反，尽管与相应的UM所表达的相比，COL4A2mRNA的水平在UL中产生更高的结果，但在三组样品之间没有显示出显著差异（通过Kruskal–Wallis测试，p=0.）。结论是，这项研究有趣地表明，只有那些具有MED12缺失突变的人才能表达更高水平的IGF-2基因。否则，MED12基因状态似乎不会影响COL4A2基因的表达水平。根据这一发现，我们认为MED12的状态将UL分为具有IGF-2过表达和不存在IGF-2激活的平滑肌瘤发生的两个相互排斥的途径。对于非手术性肌瘤的治疗，IGF-2过表达的发生可能是子宫肌瘤的治疗靶点。最后，由于假囊在遗传学上也不同于肌瘤，因此，所有药理和激素疗法均提出了预防肌瘤生长的方法，例如芳香酶抑制剂，孕激素和抗孕激素，雌激素，选择性孕激素受体调节剂（SPRM），选择性雌激素受体调节剂。（SERM）和GnRH，即不应像作用于肌瘤那样作用于假囊。

超声和组织学分析子宫肌瘤假囊

肌瘤假囊的大小虽然具有生物学重要性，但由于在剖腹术或腹腔镜检查中很难观察到假囊，因此常常被外科医生低估，因为从未在形态学上测量过假囊的厚度。我们的研究目的是通过一种可行且可重复的方法，即妇科超声（US）来测量肌瘤假囊，并根据子宫壁内肌瘤的位置将其厚度与组织学进行比较。我们还假设假囊的厚度取决于子宫壁内子宫肌瘤的位置，无论是在子宫内膜腔（FEC），壁内（IMF）还是浆膜下（SSF）附近，假囊的厚度在超声和组织学测量中均相等。因此，我们计划在一项研究中[76]通过超声测量有症状子宫肌瘤接受子宫切除术的患者的术前肌瘤假包膜厚度和子宫切除术后的组织学特征。因此，我们组织了一项前瞻性队列研究，该研究使用US和组织学方法对计划行子宫切除术的90例大（直径（从直径6厘米）开始），有症状（疼痛，压力或月经）肌瘤的妇女进行了研究，研究了伪囊厚度。所有程序均根据赫尔辛基宣言中关于人体实验的指导原则进行。所有患者的月经周期都很沉重，并提供了书面，知情和签署的同意书，用于子宫切除术和匿名使用与肌瘤假囊有关的信息以进行研究。采用以下排除标准：异常子宫出血，子宫内膜增生，子宫息肉，宫颈上皮内瘤变，子宫或宫颈癌，以及已确认或怀疑的原发性附件病理。为了保持肌瘤假囊厚度的均匀性，还根据术前美国检查另外应用了以下排除标准：子宫腺肌病或子宫腺肌瘤以及峡部宫颈，鼻咽癌或带蒂的肌瘤，以提供分析均质性。在美国进行术前筛查后，排除了15名妇女，并招募了75名患者进行进一步调查。二维（2D）功率多普勒精细地被薄的纤维血管基质（神经血管束）覆盖。这与超声图像（d）结合在一起，以突出显示在月经周期的前十天使用Logic7ProUS系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利），IU22xMATRIXUS系统（PhilipsHealthcare，埃因霍温，荷兰）或VolusonUS系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利），其配备了3.8–5.2MHz的阴道传感器。所有机器均具有公司提供的美国多普勒和灰度标准设置。术前阴道超声检查是由两名具有类似专业知识的训练有素的医生进行的，以确定任何肌瘤的数量，大小和位置[27]以及假囊，假囊以围绕肌瘤的白色环出现，通常被着色为“多普勒扫描”（图31.21）。肌瘤假囊的厚度是通过阴道2D-PDU在纵向和横向平面上按顺时针方式测量的（图31.22），共有4个测量值：上-下和侧-外；在测量两个测量值的厚度时，临床医生将这些测量值相加并一分为二，得出肌瘤假囊的平均厚度。关于2D-PDU上的白色发射环，US扫描仪光标放置在前和后假囊壁两层之间的最厚点。为了分析肌瘤的位置和假包膜的厚度，将子宫人为地横切，以记录每个肌瘤的位置与假囊的厚度。为了严格标准化子宫肌瘤的位置，我们使用了Wamsteker等人的平滑肌瘤亚分类系统。（目前由国际妇产科联合会使用），鉴定浆膜下肌瘤（根据Wamsteker分类为n°6和5），壁内肌瘤（n°4）和子宫内膜腔附近的肌瘤（n°3）[18]。所有收集的厚度参数都被映射并记录。在月经周期的前十天，通过剖腹术或腹腔镜术进行全子宫切除术，并将切除的子宫立即送交病理科，由病理专家进行宏观和组织学检查，该专家已经参与了有关肌瘤假囊的其他研究。获得了4个2×2cm的肌瘤-假囊-子宫肌层标本（上下-和侧面-外侧）。在将所有标本包埋在石蜡中制成横截面矢状切片之前，对所有标本进行编号并固定。以7μm的间隔获取切片，并将其放在载玻片上进行苏木精和曙红染色。使用常规光学显微镜（放大10倍至40倍）分析了肌瘤-假囊-子宫肌层标本的边界，以详细说明假囊的厚度。图31.21从左上角开始顺时针旋转：保留假囊的肌瘤摘除术（a–c）。白色箭头表示在肌瘤摘除过程中保存的假囊，出现图31.22从左上方开始顺时针旋转：4例阴道外科超声图像，显示假囊是围绕肌瘤的白色环（上方方框中为2幅图像），或者通过多普勒扫描将其彩色为“火环”（方框中）下面）病理学家测量了两次测量的厚度，然后他们将测量结果相加并分成两部分，获得了肌瘤假囊的平均厚度，用于组织学评估。认为伪影具有正确的肌瘤从子宫肌层分裂的平面。最后，所有美国和组织学数据均由独立研究人员进行匹配比较。所有度量均以平均值±标准偏差（超声和组织学或U＆H）计算。这两个变量都是正态分布的，因为Q-Q图近似于对角直线，未在本文中显示。观察到两个样品之间的偏度和峰度有微小差异（U＆H测量）。通过单向方差分析（ANOVA），Tukey的多次比较以及事后成对的t检验，对US和组织学测量结果分析了假囊的厚度。使用受体工作特征（ROC）曲线定义了截止水平，用于预测敏感性和特异性。超声检查和组织学假囊测量之间的差异通过BlandAltman方法进行评估。非参数Kruskal–Wallis检验用于比较US和组织学测量（3组匹配的测量）。P值P0.05被认为具有统计学意义。使用用于社会科学版本12.0（SPSS，Inc.，芝加哥，伊利诺伊州，美国）的统计软件包以及用于ANOVA和Kruskal-Wallis的JMP8进行统计分析。测试了以下假设：H1-假囊的厚度根据子宫壁部位（即FEC，IMF和SSF）中肌瘤的位置而异；H2–伪囊的厚度根据所采用的检查技术而有所不同；在这种情况下，无论是美国还是组织学。所有P值均为2–尾。75名患者的平均年龄为47岁（范围43-51）。过去的产科史如下：24％，41％和35％的胎次分别为1、2和≥3。先前分娩的阴道率为69％，剖宫产为31％。过去的外科手术史包括胆囊切除术（12％），阑尾切除术（25％），卵巢囊肿（27％）以及骨盆疼痛和粘连手术（21％）。22％的案例记录了多次过往的手术。没有患者报告过手术并发症。总共采样了个肌瘤，其中53个来自子宫体，55个来自眼底。根据肌瘤在子宫壁内的位置，将其分为浆膜下（n=57），壁内（n=33）和子宫内膜腔附近（n=18）。每个部位的肌瘤平均直径或中位直径均无显著差异。通过单向方差分析分析第一个假设（H1），并确定伪囊厚度的显著差异取决于子宫壁（FEC，IMF或SSF）在子宫肌瘤中的位置，与测量技术无关（P0.）。US测量的FEC假囊壁比IMF（P0.）和SSF（P0.）假囊壁要厚得多：分别为2.64±0.28、1.70±0.14和0.95±0.33mm。通过组织学检查测得的厚度分别为2.79±0.25、1.72±0.21和1.03±0.4mm。反过来，IMF假囊壁要比SSF假囊壁厚（P0.）。对于第二个假设（H2），进一步分析了结果，以确定US假囊测量结果与组织学测量结果是否可比。我们的测量结果显示，使用配对的样本t检验，具有很高的相关性（相关系数：0.）和显著性水平（P=0.）。只有IMF假囊测量显示组织学方法和US方法相似（P=0.）。相反，在FEC（P=0.）和SSF（P=0.）位置的测量之间观察到显著差异。总体而言，在US和组织学测量之间观察到差异（P=0.1）（配对样本t检验）。在FEC假囊和所有其他假囊测量之间观察到清晰的截止点，即在2mm处，差异是显著的（P=0.）。对于US测量，曲线下面积（AUC）为1，对于组织学测量为0.。ROC分析显示，在这个有限的样本中，2mm的临界值提供了几乎％的灵敏度和特异性来诊断FEC。布兰德·奥特曼（BlandAltman）总体一致性分析极限显示，组织学测量结果往往比超声检查结果略高。但是，对于所有情况的95％，此差异代表一个很小的范围。从临床观点来看，这种差异不太可能是显著的。与壁内和浆膜下肌瘤相比，子宫肌瘤的假囊在子宫内膜腔附近要厚得多。由于最靠近子宫内膜腔的肌瘤最受累于不孕症，并且子宫内膜腔附近的肌瘤假囊膜要厚得多，因此可以推测子宫内膜附近的肌瘤FP参与其中，因为FP含有许多神经肽和神经递质。具有生理活性，即使在对更多患者进行的研究中该数据可能具有更广泛的意义。另一项研究[18]评估了经传统2D超声（US）和多普勒测速仪监测的腹腔镜子宫肌瘤切除术后子宫瘢痕的愈合，该研究对名接受腹腔镜囊内子宫肌瘤切除术（LIM）的妇女进行了评估。评估适应症和手术技术以考虑LIM的益处和局限性。本研究中使用的程序符合赫尔辛基宣言关于人体实验的指导原则。在患者进入研究之前，已经向患者仔细解释了研究方案，并获得了手术的书面同意。患者的选择基于以下标准：疼痛或压力症状，导致不育或生殖功能障碍的UF，大量且不断增长的UF或月经失调。关于月经失调，作者使用了由国际共识建立的类似标准，该标准确定了生殖中期的月经参数正常范围：月经过多（每个25天），月经不规律（周期变化更大）超过20天），持续时间过多（延长6-8天）和每月大量失血[77]。专家临床医生进行了术前阴道超声检查（US），以确定假囊是否以UF周围的白色环为中心，多普勒将其彩色为“火环”。评估了UF的数量，大小和位置，排除了疑似腺肌病或腺肌瘤的患者。所有2D-PDU研究均使用Logic7ProUS系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利）或IU22xMATRIXUS系统（PhilipsHealthcare，埃因霍温，荷兰）或VolusonUS系统（GE-Kretz，Zipf，奥地利），每个都配备了3.8-5.2MHz的阴道换能器。在矢状和冠状两个平面上测量子宫和超滤，并记录所有数据。根据子宫动脉上升分支处的流速波形计算出阻力指数（RI）。由于费用和时间的原因，磁共振成像未用于诊断肌瘤。所有UFs为浆膜下或壁内，单个或多个，且占优势的肌瘤直径在5至9cm之间。该研究排除了有带蒂，小（直径3cm）或粘膜下层的UFs妇女。术前评估包括办公室宫腔镜检查，以排除粘液下UF和其他子宫异常。我们通常使用Wamsteker的UF分类系统来描述肌瘤的位置。在极少数情况下，使用GnRH类似物进行术前治疗，以避免UF假囊变形[52，53，78]。所有患者在腹腔镜检查前均接受预防性头孢唑林2gI.V注射，并使用子宫内机械手。腹腔镜子宫肌瘤切除术是在气管内插管的全麻下采用标准化的四端口方法：一个用于腹腔镜的端口和三个下象限辅助端口（一个耻骨上中央10mm端口和两个侧面5mm端口）。在手术结束时，通常将10mm耻骨上中央端口更改为15–20mm，以引入粉碎器。通过囊内技术进行的腹腔镜子宫肌瘤切除术无需向子宫肌层注射缺血加压素如血管加压素[7]。它的使用可以通过使血管塌陷来掩盖肌肉的血管形成，使LIM期间选择性和轻度的假囊血管止血困难，并有利于随后的子宫内膜内血肿。作者使用美国监测LIM后的疤痕大小和肌肉愈合情况，以下是该研究的一致性的详细信息。用单极剪刀或钩针电极在中线纵切面切开内脏腹膜，然后迅速进入子宫肌层到达右切面，以检测下面的肌瘤。一旦识别出假囊，就用Johannes或Manhes夹或冲洗灌肠将其暴露，以提供假囊的全景腹腔镜视图。使用单极剪刀或钩针用纵向切口打开假囊，以暴露超滤表面。然后用肌瘤螺钉或柯林斯腹腔镜镊子固定肌瘤，以提供柔和摘除所需的牵引力，并将冲洗套管插入UF假囊和肌瘤之间的空间以提供帮助。使用低能双极钳或单极钩针选择性地实现了小血管的止血，从而从假囊中释放出超滤膜的底部和连接桥，从而使创伤最小，失血量最少，并保留假囊。对于深层壁内UFs，通过宫颈插管进行了显色术，不仅可以检查输卵管通畅性，而且还可以帮助直接识别无意中打开的子宫腔。用1/0Vicryl（polyglactine；Ethicon，美国），包括圆形浆膜，用圆形或CT-1弯曲针将子宫肌层单层（对于浆膜下）或双层（对壁内）封闭，使用内部或体外结。在浆膜下切开术（5型和6型）中，子宫缺损的边缘以U型倒置缝线（肌层/浆膜-浆膜/浆膜/肌层方向）以1cm的增量进行近似（棒球式缝合）。外科医生选择了间断闭合或传统的单向缝合线。使用Introflexing棒球型缝线将深层壁内UFs（2-5和3型）分为两层。如果在超滤镜摘除过程中意外打开了子宫腔，则使用2–3条单缝或连续缝线闭合子宫腔边缘。用可重复使用的RotocutG1粉碎机（德国KarlStorzGmbH＆Co.KG）或GynecareMorcellex组织粉碎机（Ethicon，Inc.，萨默维尔，新泽西州，美国）将UFs粉碎。术后第1、7、30和45天通过经阴道超声对患者进行重新评估。将肌层瘢痕图案与超滤所占据的先前的肌层区域进行比较。瘢痕直径的测量是通过将卡尺放在回声，异质和边界不清的区域的外边缘来确定LIM后子宫瘢痕的愈合模式[79-82]。此外，作者在每次美国检查期间测量了其升支处的子宫动脉的RI。瘢痕的肌层面积被计算为术前UF直径的百分比。独立统计学家使用学生的t检验对配对样本进行了参数分析。显著的p值被认为是p0.05。名手术患者完成了研究和随访。我们人口的平均年龄为37.2±3.6岁（33至40岁），平均BMI为22.9±2.5，平均产值为1.3±0.7。术前主要适应症包括盆腔痛24％，月经过多或痛经23％，大量生长的UF13％和不育40％。35名妇女（25.7％）的UFs直径为5–6cm，37名妇女（27.2％）为6–7cm，34名（25％）为7–8cm，30名妇女为8–9cm（22.1）％）。UF在48例女性中为浆膜下（35.2％），在壁内为88例（64.8％）。在名女性中，有82名具有单一肌瘤（60.2％）：浆膜下有29名（35.3％）和壁内有53名（64.7％）。五十四个有多个UF（39.7％）：浆膜下19个（35.2％）和壁内35个（64.8％）。在48种浆膜下肌瘤中，有29种是5型（60.4％），有19种是6型（39.6％），没有7型。在88种壁内超滤中，有21种是2-5型透壁型（23.8％），其中38种是类型5。3型（43.1％）和29型为4型（33.1％）。对7例UF型2–5（33.3％），16例3型（42.1％）和17例4型（58.6％）的壁内肌瘤进行了单囊内肌瘤切除术，对16例5型患者进行了浆膜下肌瘤（55.1％）和11型6（57.8％）。对14例UF型2–5（66.7％），22例3型（57.9％）和12例4型（41.4％）的壁内肌瘤进行了多次囊内肌瘤切除术，并对13例UF型患者进行了浆膜下肌瘤5（44.9％）和8与6型（42.2％）。两名妇女（1.4％）在手术前用3.75mg醋酸亮丙瑞林进行了3个月的预治疗，以缩小UFs。在手术过程中，使用单极钩针从周围的子宫肌层切开假囊的结缔桥（59例女性，占43.4％），其余77例（56.6％）则使用双极钳形剪刀（30W能量）。在子宫肌瘤切除术中进入子宫腔的有2名单UF（2.4％）的妇女和5名多UF（9.2％）的妇女。所有腹腔镜检查均成功，无需转换为剖腹手术。在术后的第一天和第七天，子宫瘢痕区域的US模式以高度回声的区域为代表，该区域具有不良的异质肌层结构。从第30-45天起，图像转变为正常的回声肌层纹理。子宫疤痕逐渐减少。LIM后的疤痕在第一天占先前UF直径的78％，在第7天占61％，在第30天占19％，并在第45天消失（4％）。子宫瘢痕区域的美国模式尺寸的逐渐减小是显著的（p0.05）。在第1天或第45天，肌瘤的大小和疤痕直径的相对减少均无相关性。同侧子宫动脉的RI值从术前的0.57增加（范围为0.45）–0.69）至术后第一天的0.65（范围：0.59–0.73）。这种差异具有统计学意义（p0.05）。1周后，RI始终升高到0.83（范围0.74-0.92），然后在手术后第30天RI降低到0.71（范围0.59-0.83），并在术后45天降低到0.61（范围0.50-0.72）。手术日。所有这些比较均具有统计学意义（p0.05）。在美国的术后评估中，作者注意到小线性高回声点的持续存在，即吸收时间为50-60天的聚冰川针。没有看到重要的充满液体的区域。作者在第一天发现LIM部位有一些小于5mm的小消声区，两名患者在子宫肌瘤切除术部位的消声区为1-2cm（1.5％），可能表明存在血肿。根据这些结果，LIM后瘢痕的肌层区域可以跟随二维超声和多普勒测速术，这是一种非侵入性的安全方法，可检查子宫灌注，术后血肿和原发性，异源性或不明确的瘢痕区域，所有肌层瘢痕形成的不利征兆。此外，多普勒阴道监测，评估子宫动脉上升分支的PI和RI，可以识别PI和RI参数改变的患者，这可能是伤口愈合受损的标志。

假囊保留对肌肉愈合的潜在影响

子宫肌肉是一种神奇的组织，专门用来产生力量，但要使该功能得到良好的维护，肌肉必须是精确组织的，可兴奋的组织，具有怀孕，分娩和分娩的功能。它还显示出令人印象深刻的能力，可以适应胎儿生长过程中不断变化的功能需求，并为劳动力的能量存储提供了重要场所。在进行子宫肌瘤切除术后，外科手术后的子宫肌层修复和再生需要肌肉在破坏性扰动后首先重新建立体内平衡，然后恢复完全分化组织的正常结构和功能能力。肌肉结构和功能的恢复是成功修复和再生肌肉的关键，早期特征。但是，肌肉膜损伤本身可以启动激活肌肉再生的信号传导过程。受到膜损伤的肌肉纤维激活的信号分子的合成和释放可以诱导多种细胞的激活和吸引，从而促进肌肉的再生和生长[83]。急性肌肉损伤后，肌肉损伤修复-修复-再生的顺序导致了最初损伤几天到几周的全部功能恢复[84]。受伤肌肉再生的重要过程是受伤部位的血管形成。恢复受伤区域的血管供应是再生的第一个迹象，并且是随后受伤肌肉形态和功能恢复的前提。新的毛细血管从残存的血管向着受伤区域的中心发展，为该区域提供充足的氧气，随后使有氧能量代谢，从而使肌纤维再生[85]。在这种再生过程中，还涉及神经肽和神经递质，这在伤口愈合中极为重要。实际上，有证据表明神经系统及其神经递质，例如P物质（SP），血管活性肠肽（VIP），神经肽Y（NPY），催产素，血管加压素（VP），PGP9.5，降钙素基因相关肽（CGRP，生长激素释放激素（GHRH），在介导炎症和愈合中发挥作用[83，85–87]。参照子宫肌肉组织疤痕生理学，这些肽保留增强了子宫切开术的正确愈合。这些神经肽大多数已在假囊中突出显示，已证明[48，49，55，56]。由于神经肽是通过神经血管网络转运到组织的，因此假瘤肌瘤囊（作为神经血管束）[49]是富含神经肽的结构。还通过初步的三维数学模型研究了伪囊血管[50]，该模型显示了血管曲折度增加，紊乱，分支异常以及“盲囊”伪囊的存在。所有这些特征都类似于恶性肿瘤中存在的恶性肿瘤组织血管特征。由于肌瘤的生长或什至是肌肉和组织的愈合，无法阐明假囊的脉管网络是否可以通过肌瘤对子宫肌层的机械和炎症作用而维持，还是由某种新生血管生成“肿瘤型”产生。诸如女性身体对纤维瘤排出（带蒂的纤维瘤），坏死或变性的神经血管准备反应，可以使子宫正常恢复[88]。在人体中，在子宫肌瘤切除术或剖宫产术中难以获得连续性疤痕的连续样本，是我们对子宫肌瘤切除术和剖宫产术后子宫重塑过程所涉及事件的理解的主要障碍。它们只能通过超声或MRI监测[18]。但是，无论最终结果如何，伤口愈合都是一个动态的，相互作用的过程，涉及神经介体，血管生成因子，神经肽，血细胞，细胞外基质和实质细胞，它们遵循三个复杂且重叠的阶段：炎症，组织形成和组织重塑[89]。在假囊血管中评估的生化生长因子会导致假囊中强烈的血管生成，可能是由肌瘤促进的[68]。无论如何，肌瘤假囊的生物学起源仍然有必要更好地分析药物对假囊的激素和药理作用（基于在不损害假囊性质的情况下减少肌瘤的生长），或重塑术前子宫肌瘤的治疗方法和术后的随访方法。，以尽可能保留子宫功能。

肌瘤假囊科学研究在医学和外科实践中的转移

由于科学研究的最终目标是在临床实践中的应用，因此我尝试将有关肌瘤假囊的研究转化为生殖外科手术的实践。肌瘤可引起临床症状，子宫肌瘤切开术可显著改善症状和生活质量，在某些临床情况下，可改善老年妇女的生育结果，因为当她们的肌瘤发生率显著增加时，这些妇女将分娩推迟到30多岁和40多岁。迄今为止，生殖外科手术得到了许多讨论过子宫切除术的益处的出版物的支持。但是，很少有文章评估了手术技术的原理，解释了科学技术的所有步骤。这就是我试图做的事情，从保留假囊，富含神经轮状受体和血管，包含神经肽和围绕前列腺的相关纤维的神经血管束开始，解释去除肌瘤的基本原理[88]。假性包膜内围绕肌瘤的神经血管束的想法，源于妇科医生和泌尿科医生关于肌瘤假包膜与前列腺包膜相似的多学科讨论。基于减少阳痿相关前列腺癌治疗的可能性，泌尿科医生通常必须保留前列腺周围的神经血管束。解剖上位于前列腺周围的血管束上。前列腺神经血管束为排尿机制提供躯体和自主神经支配。与保留神经血管束相比，切除神经血管束会导致更多的尿失禁和阳痿[49，88]。为了节省前列腺神经血管束，腹腔镜或机器人辅助前列腺切除术都是有用的[90]，因为放大有助于更温和的剥离，更少的牵引力和细致的剥离[91]。虽然这些神经是显微镜下的[92]，但它们的解剖位置可以在术中通过使用包膜血管作为标志来评估。提上睑肌筋膜切开术是沿着前列腺前外侧表面，从前列腺基底部开始，向前列腺顶端的方向切开。这一操作从侧面释放束，因此更容易进行下一步，即束在顶点后释放。一旦浅筋膜松解，神经血管束的位置就可以通过前列腺后外侧边缘上的一个薄的“沟槽”来确定。腹间平面（即提上睑肌和前列腺筋膜之间）是用钝性剥离术和精细的弧形解剖器和温和的透热凝固法进行的。在接近前列腺筋膜表面的情况下继续解剖，以优化海绵体神经的定量保存。如果前列腺周围血管出血，可在平均压力的同时增加，并用止血纱布对出血源加压。在神经血管束附近的解剖过程中，应始终避免使用高瓦特年龄的透热凝固或超声波热能止血，因为在犬模型中，这些能量源已被证明对海绵状神经功能有害[93]。基于这些关于前列腺包膜的重要性和保留神经技术在前列腺切除术中的重要和生理作用的发现，并将这种结构与纤维瘤假包膜相比较，我和我的同事们对子宫肌瘤周围神经血管束的知识提出了挑战和重新审视（图31.23）。事实上，文献显示有可能通过移除周围结构的肌瘤来进行肌瘤切除术，即假包膜[94，95]，称之为“包膜内肌瘤切除术”[7，79]。它的作用是直接从周围的纤维肌肉骨架中拉伸和提取纤维瘤，从而破坏纤维桥。

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