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如何预测炎症性肠病患者病程以及对特定治疗的反应

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Gastroenterology

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前言

炎症性肠病(IBD)的治疗过程经常会产生一些疑问。如何积极地治疗这个病人？患者的病情是轻微的还是严重的？需要生物治疗吗？如果有，选择哪一个？什么时候开始？对这个病人正确的治疗选择适用于另一个病人吗？

治疗设备的日新月异让治疗决策变得更加困难，其他领域已经开始利用疾病中的分子异质性帮助治疗决策。本文回顾了目前预测IBD患者的治疗，疾病病程以及特定治疗反应或耐受的进展。

IBD的特点是反复的复发-缓解，且具有临床表型异质性和病程的不可预测性。此外，目前尚不确定哪一种治疗方法对患者最有效，副作用最小。精准医疗的首要目标则是确保在正确的时间为病人提供正确的治疗。

目前针对IBD的精准医疗需要解决的问题主要包括：有效的免疫抑制和不受控的炎症之间的平衡在哪里？目前存在的预测生物标记物可以指示对哪些患者有用？如何平衡个人的药物反应和副作用风险？

IBD个体化管理的概念已经被讨论多年，但尚未在临床实践中实现。尽管近年来对IBD的分子基础的研究取得了进展，但治疗仍然遵循通用方法，在IBD中的精准医疗被认为是一个不现实和较难实现的目标(专栏)。但精准医疗已经较好地应用于其他临床领域，尤其是癌症。虽然IBD的遗传、表型和分子变异可能比癌症更复杂，但精准医学在IBD领域的发展值得期待。

专栏：生物标志物发展面临的挑战

①预测而非回顾：虽然回顾性研究更容易进行，并适用于更大的队列和长期终点。但临床有用的生物标志物必须具有预测性，这意味着必须在终点发生之前采集样本，通常需要前瞻性研究。

②预测而非关联：关联和预测之间有一个重要的区别，显著联系并不意味着具有预测性。决定一个潜在的生物标志物是否在临床上有用时，要考虑其预测性能(敏感性、特异性、阳性预测值和阴性预测值)，而不仅仅是其相关性是否具有统计学意义。

③适当的验证：在完全独立的队列中验证潜在的生物标志物是评估其预测性能的关键步骤。验证工作需要有足够的患者来提供统计数据，以检测任何已报道的效果，并涉及与生物标志物开发中使用的相同的终点和患者特征。否则可能会导致假阴性或假阳性结果。

④与患者的沟通：即使是有效的生物标记也不具有%的预测作用，且对于不同患者的预测能力也不同。生物标志物只能预测患者特定疾病病程、副作用、治疗反应的相对风险，能够理解并向患者解释这些将是一个重要的挑战

本文综述了IBD在精准医学方面的进展，包括预测病程和治疗结果(包括疗效和副作用)，并强调了目前的成功和挑战，以及如何实现IBD患者的精准医疗。

病程预测

可靠地预测疾病的发展过程是开发精准医疗方法的关键步骤。传统采用的"阶梯式"适应于病程不长的患者，但不适用于疾病快速进展的患者。"自上而下"的治疗方法(即在病程早期就使用强效免疫抑制剂)显然也不适用所有人，且极大增加医疗负担，增加轻度疾病患者的风险。因此，有人建议采用"加速升级"的方法，即如果常规治疗不能迅速达到缓解效果，则可提前使用生物制剂和小分子药物。

但疾病过程的巨大差异性意味着没有任何一种治疗策略是最佳的。多年来，各种预后标记物已被提出，但均未被纳入常规临床护理，主要与缺乏临床效用有关。

预后相关的临床因素

识别IBD发生相关遗传变异后，研究人员对这些变异是否影响疾病病程也越来越感兴趣。NOD2被认为是CD最大的遗传危险因素，几项研究也调查了NOD2基因多态性是否可能影响CD预后。结果表明了携带NOD2变异和手术需求增加的关联，但又有研究表明NOD2变异与回肠CD相关，因此NOD2变异与手术需求的关联实际上是由疾病位置的混杂因素驱动的，在校正这一混杂后，未观察到NOD2与病程之间的关联。

目前尚未发现易感性变异与IBD病程的一致联系，可能的解释是基因对预后没有影响，但仍需要更广泛的研究。

一项关于CD预后的全基因组关联研究(GWAS)对多名患者进行了研究，将其中频繁发作的患者与轻度患者进行比较。四个不同位点(FOXO3、XACT、IGFBP1和MHC区域从HLA-B基因延伸到HLA-DR基因)的遗传变异与预后相关。但这些变异均与CD易感性无关，且所有易感性变异的总和显示与预后无关。在UC中尚未进行类似研究。

以上研究结果并不意味着基因检测在未来没有用处。多基因风险评分(PRS)在流行病学的研究中越来越多，PRS结合了大量变异的加权等位基因计数，捕获的遗传风险比单个变异大得多，并且已经在其他领域被证明是有用的。在IBD中，关键问题不是PRS是否能预测疾病的发展，而是它们是否能帮助预测疾病的预后，因此仍需要大规模的基因研究。

转录组学

肠道转录组学一直是